補(bǔ)充硒和葉酸對(duì)冠心病射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭伴高同型半胱氨酸血癥病人BNP、Hcy、心功能的影響

馬晶晶，彭 莉2，任 暉，高天林，李 靜，王甲文

心力衰竭(heart failure，HF)被認(rèn)為是21世紀(jì)“新流行的心血管疾病”，是各種病因引起的心臟病終未和嚴(yán)重階段，也是各種心血管疾病常見的死亡原因。近年來，雖然從藥物到器械治療在心力衰竭的治療方面取得了許多重大進(jìn)展，但心力衰竭患病率和發(fā)病率仍在增加，病死率也很高。大量研究證實(shí)血同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)與心血管疾病密切相關(guān)，血Hcy水平升高可導(dǎo)致并加重心力衰竭，是心力衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[1-2]。國內(nèi)外一些研究結(jié)果顯示應(yīng)用葉酸降低血Hcy水平可以改善心臟結(jié)構(gòu)及心功能，延緩心力衰竭病人病情進(jìn)展，但仍存在爭議。

硒是人類營養(yǎng)中的一個(gè)重要微量元素，研究表明硒缺乏與冠心病、糖尿病、心力衰竭等心血管疾病相關(guān)[3-5]。研究發(fā)現(xiàn)硒能通過多種途徑拮抗血Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮功能的作用，因而在心血管疾病防治中有重要作用[6]。但聯(lián)合應(yīng)用硒劑和葉酸是否能進(jìn)一步改善心力衰竭病人心功能尚不清楚，因此，本研究聯(lián)合應(yīng)用硒劑和葉酸治療伴高同型半胱氨酸血癥的冠心病射血分?jǐn)?shù)降低心力衰竭(HFrEF)病人，觀察病人治療前后B型利鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、Hcy、心功能的變化情況。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2018年1月在安康市中心醫(yī)院住院的冠心病心力衰竭伴高同型半胱氨酸血癥且左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<50%病人160例，年齡31～89歲，其中男89例，女71例。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人簽署知情同意書。使用雙盲法將160例病人隨機(jī)分為對(duì)照組、硒劑組、葉酸組、硒劑+葉酸組，每組40例。4組病人年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、高脂血癥史、吸煙史、飲酒史、血肌酐、心功能分級(jí)等指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 4組病人基礎(chǔ)資料比較

注：兩組各項(xiàng)比較，P>0.05；心功能分級(jí)依據(jù)美國紐約心臟協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)方案

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) ①癥狀、體征、病史、心電圖、胸部X線、超聲心動(dòng)圖等結(jié)果，符合Framingham 心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)；②Hcy>15 μmol/L；③左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)增加，LVEF<50%。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①急性心肌梗死病史<1個(gè)月；②先天心臟病、心臟瓣膜病、風(fēng)濕性心臟病、心肌病、心包炎、心肌炎以及高血壓、慢性阻塞性肺氣腫等引起的心力衰竭；③除外血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能異常、腫瘤、嚴(yán)重感染及免疫系統(tǒng)等疾??；④不能按時(shí)復(fù)查及完成隨訪。

1.4 治療方法 對(duì)照組接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、利尿劑等常規(guī)抗心力衰竭治療；硒劑組在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用硒酵母片(商品名：西唯爾，牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10940161)，每次100 μg，每日2次；葉酸組在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用葉酸片(上海信宜黃河制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H31020147)5 mg，每日1次；硒劑+葉酸組在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加用硒酵母片100 μg，每日2次，葉酸片5 mg，每日1次。

1.5 觀察指標(biāo)及檢測方法 超聲心動(dòng)圖采用美國GE公司Vivid E9，專人測定LVEDD及LVEF；采用美國博適公司生產(chǎn)Triger即時(shí)檢驗(yàn)儀(POCT)測定BNP，使用美國BECKMAN公司生產(chǎn)試劑并采用免疫比濁法測定Hcy濃度。6 min步行試驗(yàn)(6MWT)由受過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)師進(jìn)行，6 min步行距離<150 m為重度心力衰竭，150～450 m為中度心力衰竭，>450 m為輕度心力衰竭。分別在治療前及治療1個(gè)月、6個(gè)月時(shí)抽取清晨空腹肘靜脈血，測定血Hcy，同時(shí)記錄用藥期間不良反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 4組治療前后BNP水平比較 治療前4組病人BNP水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個(gè)月、6個(gè)月，4組BNP水平均較治療前下降，硒劑+葉酸組BNP水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 4組治療前后BNP水平比較(±s) pg/mL

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.2 4組治療前后Hcy水平比較 治療前4組病人Hcy水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療1個(gè)月、6個(gè)月，葉酸組、硒劑+葉酸組Hcy水平均較治療前下降(P<0.05)，且葉酸組、硒劑+葉酸組Hcy水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 4組治療前后Hcy水平比較(±s) μmol/L

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.3 4組治療前后LVEDD、LVEF、6MWT比較 治療前，4組病人LVEDD、LVEF、6MWT比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療6個(gè)月時(shí)，4組病人LVEDD均較治療前縮小，硒劑+葉酸組低于對(duì)照組，4組病人LVEF均較治療前提高，硒劑+葉酸組高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1個(gè)月、6個(gè)月時(shí)，4組病人6MWT均較治療前增加，治療6個(gè)月時(shí)硒劑+葉酸組6MWT高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 4組治療前后LVEDD、LVEF、6MWT比較(±s)

與同組治療前比較，1)P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間比較，2)P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 觀察期間4組均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

3 討 論

心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征，是各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，依據(jù)LVEF心力衰竭可分為HFrEF和LVEF保留的心力衰竭(HF-PEF)[7]，其中HFrEF是臨床常見的心力衰竭類型。

心力衰竭發(fā)病率高，死亡率居高不下，5年存活率與惡性腫瘤相仿，國外流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示成人心力衰竭患病率為1%～2%[8]，我國心力衰竭患病率為0.9%，并且隨著年齡增高，心力衰竭患病率顯著上升；國內(nèi)研究資料顯示心力衰竭病人全因病死率為19%～21%[7，9-10]，心力衰竭已成為嚴(yán)重影響我國居民健康的重要疾病，也是慢性心血管疾病防治的重要內(nèi)容。

近年來，從心力衰竭病因、發(fā)病機(jī)制以及藥物、器械在心力衰竭的治療方面取得了許多重大進(jìn)展，但心力衰竭患病率和發(fā)病率仍呈不斷增加趨勢，遠(yuǎn)期預(yù)后仍很差，需要持續(xù)不斷在防治方面進(jìn)行更深入的探索。

國內(nèi)外大量研究證實(shí)，血Hcy水平升高與心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[1，11-14]，高Hcy水平也是充血性心力衰竭(CHF)的一個(gè)危險(xiǎn)因素[2，15]，血Hcy水平與左室壁厚度、LVEF相關(guān)，而且NYHA心功能越差，血Hcy水平越高。因此，血Hcy水平被用來預(yù)測冠心病、高血壓病病人發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)，也是心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)之一。

Hcy是半胱氨酸和蛋氨酸代謝途徑的中間代謝產(chǎn)物，葉酸是Hcy代謝中的關(guān)鍵輔酶，通過5-甲基四氫葉酸還原酶(5-MTHFR)降低Hcy水平。Qipshidze等[16]研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸可使心肌梗死模型小鼠基質(zhì)金屬蛋白酶和5-MTHFR水平正?；山档虷cy水平，改善心肌缺血并顯著改善心功能。國內(nèi)外大量的臨床試驗(yàn)也顯示補(bǔ)充葉酸可以降低Hcy水平，并能改善心肌結(jié)構(gòu)及心功能[17-20]。但也有試驗(yàn)表明，補(bǔ)充葉酸后僅Hcy水平降低，并沒有降低心血管風(fēng)險(xiǎn)[13，21]。Baggott等[22]認(rèn)為，國外關(guān)于補(bǔ)充葉酸來糾正高同型半氨酸血癥的幾項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)在很大程度上未能降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。推測Hcy濃度在一定程度上是另一個(gè)尚未確定的風(fēng)險(xiǎn)因素的替代標(biāo)記。譬如說鐵，研究發(fā)現(xiàn)鐵可以促進(jìn)Hcy的形成，建議增加非蛋白鐵(游離鐵)的含量增加。

硒是一種具有抗氧化和免疫功能的重要礦物質(zhì)，硒是谷胱甘肽過氧化物酶的重要成分，可保護(hù)細(xì)胞免受活性氧致細(xì)胞氧化損傷，硒具有免疫、抗癌、抗突變、抗老化和調(diào)控細(xì)胞增殖等多種功能。硒缺乏可增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。攝入硒有益于高血壓和冠心病血栓病人。Alehagen等[23]對(duì)443名包括老年人在內(nèi)的健康人群進(jìn)行補(bǔ)硒干預(yù)治療，長期隨訪12年，發(fā)現(xiàn)心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，包括糖尿病、高血壓、缺血性心臟病或心功能障礙病人的亞組。梁娜[24]認(rèn)為長期補(bǔ)硒對(duì)慢型克山病病人心肌重構(gòu)的改善具有一定的意義。

內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)保持血管內(nèi)平衡具有關(guān)鍵作用。內(nèi)皮細(xì)胞失調(diào)是心血管疾病形成機(jī)制之一。同型半胱氨酸可通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、損害內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移性及穩(wěn)固性，影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能和數(shù)量，從而導(dǎo)致心血管疾病。研究證實(shí)硒可通過蛋白激酶B(AKT)通路拮抗Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和凋亡，增加硒攝入量可修復(fù)Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞活性和遷移性損傷，從而為治療心血管疾病提供新的治療途徑[6]。

本研究根據(jù)以上研究結(jié)論應(yīng)用硒劑同時(shí)補(bǔ)充葉酸，觀察臨床上常見的HFrEF病人是否能進(jìn)一步改善癥狀及預(yù)后。觀察發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用硒劑及葉酸治療后1個(gè)月及6個(gè)月，葉酸+硒劑組Hcy、BNP水平均低于治療前，且低于對(duì)照組，6MWT較治療前增加，且高于對(duì)照組；聯(lián)合應(yīng)用硒劑及葉酸治療后6個(gè)月時(shí)，LVEDD、LVEF較治療前明顯改善，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。葉酸可降低Hcy，硒劑則拮抗Hcy誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和凋亡聯(lián)合硒劑與葉酸，可達(dá)到協(xié)同效應(yīng)，顯著降低Hcy、BNP水平，進(jìn)一步改善心力衰竭病人的心功能，為心力衰竭治療提供了一種新思路。