應(yīng)用Logistic回歸模型探討缺血性中風(fēng)急性期證候要素與生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性

高穎周莉

缺血性中風(fēng)是一種高發(fā)病率、高致殘率、高病死率、高復(fù)發(fā)率及并發(fā)癥多的疾病。曾有學(xué)者通過調(diào)研公布了我國卒中地區(qū)分布圖：腦卒中在我國的分布存在從北到南逐漸降低的梯度，我國每年有240萬新發(fā)腦卒中病人，其負(fù)擔(dān)比過去30年有所增加，華北、華中和東北負(fù)擔(dān)重，農(nóng)村卒中患病率30年增加了1.5倍。2013年我國腦卒中的年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率、發(fā)病率和死亡率分別為1 114.8例/10萬人、246.8例/10萬人和114.8例/10萬人[1-2]。中醫(yī)學(xué)在缺血性中風(fēng)急性期的治療方面具有較為明顯的優(yōu)勢，本研究利用Logistic回歸模型探討缺血性中風(fēng)急性期證候要素與生物學(xué)指標(biāo)的關(guān)系，以期為實(shí)施缺血性中風(fēng)病急性期中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案動態(tài)證候干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 從北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院、安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、廣東省佛山市中醫(yī)院、浙江省中醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院9所醫(yī)院，收集2008年3月—2009年7月神經(jīng)內(nèi)科住院病例，共納入113例病人，年齡39～80(62.85±10.85)歲；女39例(34.5%)，男74例(65.5%)；72 h美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分3～18(7.00±2.54)分；7 d NIHSS評分2～18(6.12±3.07)分；14 d NIHSS評分0～19(4.85±3.21)分。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2005 年衛(wèi)生部疾病控制司、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會頒布的《中國腦血管病防治指南(試行版)》的腦梗死診斷部分。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照973計(jì)劃“缺血性中風(fēng)病證結(jié)合的診斷標(biāo)準(zhǔn)與療效評價體系研究”課題組制定的《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)；起病72 h以內(nèi)；NIHSS評分5～22分；年齡35～80歲；意識清醒，能夠配合臨床四診信息采集者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)；腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；經(jīng)檢查證實(shí)由腦腫瘤、腦外傷、血液病等引起的卒中；合并有肝、腎、造血系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及骨關(guān)節(jié)??；精神障礙或嚴(yán)重癡呆；存在意識障礙；有卒中病史且遺留后遺癥。

1.3 臨床信息采集方法 課題組依據(jù)結(jié)構(gòu)化的臨床信息采集模式及前期制定的《中風(fēng)病中醫(yī)術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》，建立并完善中風(fēng)病臨床信息采集系統(tǒng)，制定統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和病例報告表由納入之日起到起病14 d每日由各研究中心經(jīng)課題組培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對中風(fēng)病人的臨床信息進(jìn)行動態(tài)、多時點(diǎn)采集，并建立生物學(xué)特征研究樣本庫。

1.4 研究方法 采用ELISA法測定急性期缺血性中風(fēng)病病人起病后72 h內(nèi)、第7天、第14天熱休克蛋白70(HSP70)、細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)及基質(zhì)金屬病蛋白酶9(MMP-9)表達(dá)水平的變化，采用放免法測定相應(yīng)時點(diǎn)促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(COR)表達(dá)水平的變化，并動態(tài)采集四診信息判斷其證候要素，由納入之日起到起病14 d，每日由各中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師使用《缺血性中風(fēng)證候要素診斷量表》，對每例病人分別做出內(nèi)風(fēng)證、內(nèi)火證、痰濕證、血瘀證、氣虛證和陰虛證的量化診斷(得分≥10分診斷成立)。Logistic回歸分析屬于概率型回歸可以用來分析某類事件發(fā)生的概率與自變量之間的關(guān)系，適用于因變量為分類變量的資料，特別適用于因變量為二項(xiàng)分類的情形。其優(yōu)勢比Exp(B)，也叫比值比(odds ratio，OR)，在此表示發(fā)病第14天證候要素成立與各時點(diǎn)中風(fēng)相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)(ACTH，COR，HSP70，ICAM-1，MMP-9)之間的聯(lián)系強(qiáng)度。

本研究選用“14 d證候量化診斷標(biāo)準(zhǔn)”為因變量，以發(fā)病72 h、7 d、14 d三個時間點(diǎn)的生物學(xué)指標(biāo)為自變量，使用Forward LR選項(xiàng)挑選有意義的自變量進(jìn)入回歸方程。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 Logistic回歸分析采用SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)。該方法屬于概率型回歸，偏回歸系數(shù)(β)值為正值時，OR>1，說明該因素是缺血性中風(fēng)病某個證候成立的危險因素；當(dāng)β值為負(fù)值時，OR<1，說明該因素是保護(hù)因素。

2 結(jié) 果

①內(nèi)風(fēng)證成立方程模型：發(fā)病第7天的COR、ACTH 進(jìn)入方程，說明COR、ACTH與內(nèi)風(fēng)證相關(guān)，其中ACTH是內(nèi)風(fēng)證成立的危險因素，而COR是其保護(hù)因素。②痰濕證成立方程模型：發(fā)病第7天的MMP-9 進(jìn)入方程，說明MMP-9與痰濕證成立相關(guān)，是痰濕證成立的保護(hù)因素。③氣虛證成立方程模型：發(fā)病第14天的COR、ICAM-1 及發(fā)病72 h內(nèi)的ACTH 進(jìn)入方程，說明COR、ICAM-1、ACTH與氣虛證成立相關(guān)，其中ICAM-1是氣虛證成立的危險因素，而COR、ACTH是其保護(hù)因素。④陰虛證成立方程模型：發(fā)病第7天的ACTH與發(fā)病第14天HSP70進(jìn)入方程，說明ACTH、HSP70與陰虛證成立相關(guān)，其中ACTH是陰虛證成立的危險因素，而HSP70是其保護(hù)因素。詳見表1。

表1 不同證候要素成立與生物學(xué)指標(biāo)的Logistic回歸分析

3 討 論

中風(fēng)病病情變化迅速，病因病機(jī)復(fù)雜，每個病程階段都具有各自的證候特征。本團(tuán)隊(duì)曾就缺血性中風(fēng)病急性期證候要素與生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性進(jìn)行過豐富的研究，既可彌補(bǔ)證候定性描述的不足，又可在證候和疾病中間架起一座橋梁，有利于進(jìn)一步探討生物學(xué)指標(biāo)、證候、疾病三者之間的關(guān)系[3-4]。既往的研究結(jié)果表明，HSP70、ICAM-1、MMP-9可能是缺血性中風(fēng)急性期血瘀證的微觀指標(biāo)，血瘀證為缺血性中風(fēng)病近期預(yù)后的獨(dú)立危險因素[5]，為實(shí)施缺血性中風(fēng)病急性期中西醫(yī)結(jié)合綜合治療方案動態(tài)證候干預(yù)提供了循證依據(jù)及數(shù)據(jù)支持[6]，生物學(xué)指標(biāo)UFDP對發(fā)病72 h內(nèi)中風(fēng)病痰熱證具有一定的診斷價值，NDKA對中風(fēng)病痰熱證病人的近期神經(jīng)功能缺損程度及遠(yuǎn)期功能殘疾水平均具有一定的評估價值，并可能為中風(fēng)病氣虛證的一個保護(hù)性因素[7-8]。

本研究利用Logistic回歸模型探討了缺血性中風(fēng)急性期證候要素與生物學(xué)指標(biāo)的相關(guān)性，研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病第7天的ACTH、COR進(jìn)入內(nèi)風(fēng)證方程，其中ACTH是內(nèi)風(fēng)證成立的危險因素，而COR是其保護(hù)因素，本團(tuán)隊(duì)曾通過證候調(diào)研及前期研究提出，“風(fēng)證”是缺血性中風(fēng)急性期的重要證候要素，內(nèi)風(fēng)證的條目多與病情波動與肢體活動障礙相關(guān)，說明風(fēng)證與病情波動、神經(jīng)功能缺損、預(yù)后密切相關(guān)[9-12]，此研究結(jié)果提示可通過干預(yù)ACTH、COR的表達(dá)水平來改善內(nèi)風(fēng)證，以期改善病情、預(yù)后。

發(fā)病第7天的MMP-9 進(jìn)入痰濕證方程，是痰濕證成立的保護(hù)因素，孫帥玲等[13]通過研究提出，痰濕體質(zhì)是缺血性中風(fēng)病病人易發(fā)體質(zhì)，MMP-9水平是痰濕質(zhì)病人高發(fā)缺血性中風(fēng)病的重要影響因素， 與本研究結(jié)果具有一致性，提示可通過干預(yù)MMP-9的表達(dá)水平來改善缺血性中風(fēng)的痰濕證。

發(fā)病第14天的COR、ICAM-1 進(jìn)入氣虛證方程，發(fā)病72 h內(nèi)的ACTH 進(jìn)入氣虛證方程，其中ICAM-1是氣虛證成立的危險因素，而COR、ACTH是其保護(hù)因素，辛喜艷等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)，中風(fēng)病氣虛證病人神經(jīng)功能缺損程度較非氣虛證病人更重，中風(fēng)病急性期氣虛證與發(fā)病第90天預(yù)后不良有密切關(guān)系，本研究結(jié)果提示可通過干預(yù)相關(guān)生物學(xué)指標(biāo)早期積極扶助正氣以改善中風(fēng)病遠(yuǎn)期預(yù)后。

發(fā)病第7天的ACTH及發(fā)病第14天HSP70進(jìn)入陰虛證方程，其中ACTH是陰虛證成立的危險因素，而HSP70是其保護(hù)因素。此研究結(jié)果提示可通過干預(yù)ACTH、HSP70指標(biāo)來改善缺血性中風(fēng)的陰虛證。

本研究團(tuán)隊(duì)在生物學(xué)指標(biāo)對中風(fēng)病診斷及療效評價進(jìn)行了多方面不同程度研究，但由于樣本量有限，仍然缺乏敏感性、特異性高的指標(biāo)。尚不能將其作為中風(fēng)病證候要素成立的臨床評價指標(biāo)，仍需大量的大樣本臨床研究來進(jìn)一步證實(shí)，通過合理設(shè)計(jì)，將與證候效應(yīng)評價相關(guān)的生物學(xué)指標(biāo)納入中風(fēng)病中醫(yī)臨床療效評價體系中，能夠提高中風(fēng)病中醫(yī)臨床療效評價體系的科學(xué)性、準(zhǔn)確性和客觀性。