胰島淀粉樣多肽的研究進(jìn)展

王華 蘇杭

摘 要 蛋白質(zhì)或多肽淀粉樣變性是由多種原因造成的蛋白/多肽錯(cuò)誤折疊或結(jié)構(gòu)改變，從而發(fā)生異常聚集，最終形成富含%[-片層結(jié)構(gòu)的纖維化的聚集體，沉積在病灶部位。蛋白質(zhì)淀粉樣變與多種疾病發(fā)生有關(guān)，如阿爾茨海默、帕金森病、亨廷頓癥、糖尿病等。作為繼腫瘤、心血管疾病之后對(duì)人類健康危害最嚴(yán)重的非傳染性慢性疾病，糖尿病中存在胰島淀粉樣多肽（hIAPP）的異常聚集。本文綜述了胰島淀粉樣多肽的研究進(jìn)展。

關(guān)鍵詞 胰島淀粉樣蛋白 研究進(jìn)展 糖尿病

中圖分類號(hào)：R587.1文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

糖尿病是目前尚未被攻克的世界范圍內(nèi)的重大疾病之一。Ⅱ型糖尿病是糖尿病的主要類型，它占了成人糖尿病患者人數(shù)的 90%。由于患病人數(shù)之多，且尚無治療方法，Ⅱ型糖尿病引起了科學(xué)家的廣泛關(guān)注，并著力尋找引起 %[細(xì)胞凋亡的真正原因。隨著該領(lǐng)域研究的深入，胰島淀粉樣多肽（human islet amyloid polypeptide，hIAPP）進(jìn)入了人們的視野，并逐漸引起關(guān)注。

1胰島淀粉樣 多肽的合成

胰島淀粉樣多肽是由12號(hào)染色體的基因編碼，并由89個(gè)編碼氨基酸通過多種酶的剪切加工得到。含有89個(gè)氨基酸的多肽鏈在跨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜運(yùn)輸過程中切掉信號(hào)肽成為69個(gè)氨基酸殘基的胰島淀粉樣多肽前體。此后，胰島淀粉樣多肽前體被前體蛋白加工酶 PC2從氮端切割掉13個(gè)氨基酸，生成含有56 個(gè)氨基酸 殘基的中間肽。接著碳端被前體蛋白加工酶 PC1/3切割去16個(gè)氨基酸，得到含有40個(gè)氨基酸殘基的中間肽。接下來，羧基肽酶-E將碳端的賴氨酸和精氨酸去掉。最后由甘氨肽?；瘑窝趸笇⑻寄┒搜趸王０坊玫匠墒斓囊葝u淀粉樣多肽。

2胰島淀粉樣多肽的生物功能

胰島淀粉樣多肽是胰島素的協(xié)調(diào)伴侶，它與胰島 素由胰島%[細(xì)胞按照1：100的比例共同分泌。IAPP具有很多獨(dú)特的生理功能，其在維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)，控制胃排空和抑制胰高血糖素釋放等方面發(fā)揮重要作用。作為肥胖信號(hào)，IAPP還參與控制飽腹感，進(jìn)而幫助減少進(jìn)食，在肥胖大鼠和人類中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了由IAPP誘導(dǎo)的體重減輕效應(yīng)。還有研究提出IAPP通過抑制胰島素分泌來幫助調(diào)節(jié)血糖水平。近幾年基于母鼠的研究發(fā)現(xiàn)，胰島淀粉樣多肽可能與母體效應(yīng)有關(guān)。因?yàn)樵诋a(chǎn)后的前一段時(shí)間，它在丘腦下部視葉前被上調(diào)。

3胰島淀粉樣多肽與Ⅱ型糖尿病的關(guān)系

在Ⅱ型糖尿病中，靶細(xì)胞對(duì)胰島素的抵抗使得胰島分泌了過量的胰島素，進(jìn)而導(dǎo)致胰島淀粉樣多肽的過量表達(dá)。在胰島淀粉樣多肽前體的研究中，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)它與Ⅱ型糖尿病和胰島%[細(xì)胞的損傷有關(guān)。有報(bào)道稱胰島淀粉樣多肽前體啟動(dòng)了胰島淀粉樣多肽的聚集過程。因?yàn)橐葝u素抵抗會(huì)引起胰島素多肽前體和胰島淀粉樣多肽前體的過量分泌，而兩者都需要通過酶的切割作用才能生成胰島素和胰島淀粉樣多肽。但是在Ⅱ型糖尿病中，酶的表達(dá)量并沒有上調(diào)，因此單位時(shí)間內(nèi)，機(jī)體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生過量的胰島淀粉樣多肽前體，致使局部蛋白濃度升高，從而引起蛋白非正常聚集。另外，胰島淀粉樣多肽前體的聚集體又為胰島淀粉樣多肽的聚集提供了模板，從而加速了胰島淀粉樣多肽的聚集。

4胰島淀粉樣多肽聚集的抑制劑

已報(bào)導(dǎo)的 hIAPP 聚集抑制劑，主要分為以下幾類：第一類是傳統(tǒng)的小分子抑制劑，包括表沒食子兒茶素沒食子酸酯、白藜蘆醇、姜黃素、水飛薊素等，它們中的大多數(shù)屬于天然產(chǎn)物，并含有芳香基團(tuán)，研究顯示芳香基團(tuán)能與胰島淀粉樣多肽的核心疏水片段20-29的苯丙氨酸通過 %i-%i 作用結(jié)合，從而抑制其進(jìn)一步纖維化聚集。另一類比較常見的抑制劑是多肽類抑制劑，此類抑制劑往往具有良好的生物相容性和高度特異性，并且無免疫原性，例如全右旋的 hIAPP22-27短肽和將 hIAPP 第24位甘氨酸和26位異亮氨酸甲基化得到的多肽都能夠?qū)?hIAPP 的聚集和毒性起到良好的抑制效果;第三類抑制劑主要為納米材料，納米材料具有尺寸較小、比表面積大、能在體內(nèi)保留較長(zhǎng)時(shí)間等特點(diǎn)，目前包括金納米球、量子點(diǎn)納米粒子、磁性氧化鐵納米粒子、聚合物納米離子等納米材料都已用于開發(fā)抑制纖維化聚集。

5總結(jié)與展望

本文我們就胰島淀粉樣多肽的合成和生物功能，糖尿病與胰島淀粉樣多肽的關(guān)系以及胰島淀粉樣多肽聚集的抑制劑等方面進(jìn)行了綜述性的介紹。隨著Ⅱ型糖尿病成為一種全球范圍的高發(fā)疾病，用于治療Ⅱ型糖尿病的藥物的數(shù)量和種類也在逐年攀升，然而各種藥物的實(shí)際表現(xiàn)卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到最佳的臨床效果。大量研究表明hIAPP聚集形成的寡聚體和聚集過程是破壞胰島%[細(xì)胞正常功能的關(guān)鍵因素，因此研發(fā)抑制hIAPP聚集的抑制劑為Ⅱ型糖尿病的治療提供了一種新方法。

作者簡(jiǎn)介：第一作者：王華，男，1994年4月生于山東省聊城市，現(xiàn)為中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院碩士三年級(jí)學(xué)生，微生物與生化藥學(xué)專業(yè)，主要研究方向?yàn)獒t(yī)學(xué)分子生物學(xué);第二作者：蘇杭，女，1994年8月生于山東省濟(jì)南市，現(xiàn)為中國(guó)海洋大學(xué)醫(yī)藥學(xué)院碩士三年級(jí)學(xué)生，微生物與生化藥學(xué)專業(yè)，主要研究方向?yàn)獒t(yī)學(xué)分子生物學(xué)。