血清TSH，TPOAb和TGAb水平在良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中的鑒別診斷價(jià)值 *

李玉平，王倫善

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○一醫(yī)院檢驗(yàn)科，合肥 230031)

甲狀腺結(jié)節(jié)是一種最常見的內(nèi)分泌代謝性疾病[1-2]，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)的良惡性質(zhì)進(jìn)行初步診斷以決定治療手段是臨床經(jīng)常要面臨的問題，鑒別診斷主要依靠病人的癥狀體征、超聲、影像學(xué)檢查、細(xì)針穿刺活檢和實(shí)驗(yàn)室檢查等[3]。一般認(rèn)為，甲狀腺激素(TSH)具有促進(jìn)甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞增生的作用，可能導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生，TSH降低則惡性結(jié)節(jié)的可能性較小[4]。亦有研究證明TSH可以對(duì)直徑大于10 mm甲狀腺癌(DTC)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行預(yù)測(cè)，但對(duì)直徑小于10 mm的DTC的患病率無預(yù)測(cè)價(jià)值[5]。甲狀腺過氧化物酶抗體(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)和甲狀腺球蛋白抗體(thyroglobulin antibody，TGAb)是自身免疫性甲狀腺疾病的生物標(biāo)記物，有證據(jù)表明甲狀腺自身抗體是DTC的危險(xiǎn)因素[6]，但也有相反的研究結(jié)論，沒有發(fā)現(xiàn)橋本甲狀腺炎和DTC之間相關(guān)聯(lián)的直接證據(jù)[7]，甚至有研究認(rèn)為甲狀腺抗體陽性是DTC的良好預(yù)后指標(biāo)之一[8]。本研究擬通過回顧性調(diào)查研究本院近年來收治的良惡性甲狀腺疾病患者的臨床資料，分析甲狀腺自身抗體和TSH在良惡性甲狀腺結(jié)節(jié)中的表達(dá)水平，以確定其在甲狀腺結(jié)節(jié)中鑒別診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集本院2013年3月～2018年9月期間因甲狀腺結(jié)節(jié)就診行手術(shù)治療且經(jīng)病理證實(shí)的病例，共計(jì)500例。DTC 152例，男性占比為25%，平均年齡44.63±13.28歲，瘤體平均直徑為19.18±12.06 mm，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為32.8%。TA 232例，男性占比19.8%，平均年齡為47.56±12.24歲，平均直徑為29.85±13.19 mm。NG116例，男性占比22.4%，平均年齡為52±11.35歲，平均直徑為30.18±17.56 mm，。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①已行超聲檢查證實(shí)并行首次手術(shù)治療的甲狀腺結(jié)節(jié)患者；②術(shù)前進(jìn)行一般常規(guī)檢驗(yàn)、甲狀腺功能檢驗(yàn)和甲狀腺自身抗體檢驗(yàn)；③術(shù)后常規(guī)病理學(xué)檢查確認(rèn)為DTC或甲狀腺良性結(jié)節(jié)。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①有甲狀腺功能亢進(jìn)病史患者；②有甲狀腺功能減退病史患者；③亞急性甲狀腺炎患者；④2型糖尿病患者[9]。判斷標(biāo)準(zhǔn)：TPOAb>60U/ml判定為陽性；TGAb >60U/ml判定為陽性；TSH>4.34 μIU/ml判定為陽性。本研究通過醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)，取得患者本人或家屬的同意，并簽署知情同意書。

1.2 試劑和儀器 血清TSH，TGAb和TPOAb水平檢測(cè)采用德國西門子公司的全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(ADVlA Cetaur XP System，Siemens，Germany)及其配套檢測(cè)試劑盒、配套校準(zhǔn)品檢驗(yàn)。

1.3 方法 患者于清晨采集空腹靜脈血3 ml于普通干燥管中，收到標(biāo)本后離心并分離血清，于4 h內(nèi)完成測(cè)定。采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行TSH，TGAb和TPOAb檢測(cè)。各檢驗(yàn)指標(biāo)均嚴(yán)格按照本室標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程測(cè)定，各項(xiàng)目室內(nèi)質(zhì)控在控，國家衛(wèi)健委臨床檢驗(yàn)中心各項(xiàng)目室間質(zhì)量評(píng)價(jià)成績合格。

2 結(jié)果

2.1 各組良惡性甲狀腺疾病中的TSH和甲狀腺自身抗體濃度比較 見表1。TSH水平在DTC組、TA組以及NG組比較，經(jīng)單因素方差分析，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DTC組的TSH水平高于TA組以及NG組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；DTC的TPOAb和TGAb顯著高于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 TSH和甲狀腺自身抗體在良惡性甲狀腺疾病中的比較

2.2 良惡性甲狀腺疾病中的TSH，TPOAb以及TGAb的陽性率比較 見表2。DTC組和其余兩組良性甲狀腺疾病比較，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，TSH在DTC組和其余兩組良性甲狀腺疾病的陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而TPOAb和TGAb在DTC中的陽性率顯著高于其余兩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 TSH和甲狀腺自身抗體在良惡性甲狀腺疾病中的陽性率比較[%(n)]

2.3 DTC轉(zhuǎn)移性質(zhì)與TSH和甲狀腺自身抗體的相關(guān)關(guān)系 見表3。轉(zhuǎn)移性DTC和未轉(zhuǎn)移性DTC的TSH，TPOAb和TGAb，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 TSH和甲狀腺自身抗體與DTC轉(zhuǎn)移的關(guān)系

2.4 TPOAb和TGAb在良惡性疾病中的診斷效能 ROC曲線分析結(jié)果顯示，TPOAb和TGAb在鑒別DTC和TA的曲線下面積分別為0.612和0.610，約登指數(shù)最大點(diǎn)確定的臨界值，TPOAb和TGAb分別為35.65U/ml和25.45U/ml，用于臨床診斷的敏感度和特異度均較低，不具有臨床診斷價(jià)值。TPOAb和TGAb在鑒別DTC和NG的曲線下面積分別為0.577和0.620，約登指數(shù)最大點(diǎn)確定的最佳臨界值分別為62.75U/ml和15.75U/ml，TGAb在最佳臨界點(diǎn)診斷DTC的敏感度為73.7%，特異度為52.6%，具有一定的診斷價(jià)值。

(左圖：DTC vs TA；右圖：DTC vs NG)

3 討論

近些年來，血清TSH濃度和DTC的發(fā)生發(fā)展關(guān)系研究逐漸受到重視。國內(nèi)外眾多研究對(duì)TSH和DTC之間的關(guān)系進(jìn)行了初步探索。術(shù)前TSH升高是惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的危險(xiǎn)因素之一，且與DTC多發(fā)病灶及腫瘤浸潤程度相關(guān)[10]。DTC的TSH水平顯著高于良性結(jié)節(jié)，若TSH<0.5mIU/L則患癌的可能性較小[11]。在一項(xiàng)1 500例前瞻性甲狀腺細(xì)針穿刺病理學(xué)研究顯示，術(shù)前TSH>5.5 mIU/L比THS<0.4 mIU/L患癌風(fēng)險(xiǎn)增加11.18倍，比TSH 1.8～5.5mIU/L患者風(fēng)險(xiǎn)增加3.88倍[12]。DTC患者的TSH水平明顯高于良性結(jié)節(jié)對(duì)照，TSH檢測(cè)水平在0.4～0.59 mIU/L患癌風(fēng)險(xiǎn)為0.8，而TSH>3.4 mIU/L，則風(fēng)險(xiǎn)增加到3.5倍，甲狀腺功能自主性的患者(TSH<0.4 mIU/L)僅見于良性結(jié)節(jié)患者，DTC患者中未見[13]。即使在DTC手術(shù)1年后，TSH值大于1.85 mIU/L也是預(yù)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。本研究表明DTC，TA和NG的TSH結(jié)果，經(jīng)方差檢驗(yàn)分析P值為0.016，結(jié)果有顯著差異。DTC的TSH陽性率為11.3%，而TA的陽性率僅為5.19%，但本研究中轉(zhuǎn)移性DTC和非轉(zhuǎn)移DTC的TSH水平無明顯差異，與其他地區(qū)的研究結(jié)果不一致[10]，可能與納入病例以及檢測(cè)方法不同有關(guān)?；A(chǔ)研究證實(shí)，TSH是通過P21活化激酶4信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(PAK4)誘導(dǎo)乳頭狀癌細(xì)胞的分化增殖[15]。TSH升高與DTC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，TSH升高可作為DTC診斷的重要預(yù)測(cè)因子。

有許多研究顯示，甲狀腺自身抗體可以作為DTC的預(yù)測(cè)因子，但是兩者之間的相關(guān)性尚未得到肯定。在一項(xiàng)甲狀腺細(xì)針穿刺作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)的前瞻性對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤結(jié)節(jié)患者的TGAb陽性率為20.6%，而良性結(jié)節(jié)TGAb的陽性率為10.2%，TGAb陽性和TSH >1.0 mIU/L是預(yù)測(cè)DTC的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]。國內(nèi)的一項(xiàng)臨床研究表明，DTC的TPOAb和TGAb的陽性率顯著高于良性結(jié)節(jié)，分化型DTC伴隨TGAb水平升高者更容易發(fā)生甲狀腺外部轉(zhuǎn)移，其相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)較之TGAb陰性者風(fēng)險(xiǎn)增加2.1倍[17]。在DTC中TPOAb水平和淋巴細(xì)胞浸潤程度相關(guān)性較好，而在濾泡狀甲狀腺癌中則無此現(xiàn)象[18]。也有相反的研究結(jié)果，TGAb+TPOAb-的病人和TGAb-TPOAb-的患者比較，兩組患者的風(fēng)險(xiǎn)值分別為0.78(0.501～1.214) 和1.23(0.807～1.89)，組間比較無顯著差別，TGAb不能作為惡性結(jié)節(jié)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[19]。國內(nèi)一項(xiàng)調(diào)查結(jié)果顯示，DTC抗體陽性患者頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移高而遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例低，可能是甲狀腺抗體的存在抑制了癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[20]。

本研究表明，DTC的TPOAb和TGAb顯著高于TA組和NG組。DTC的TPOAb陽性率為30.2%，而TA組和NG組的陽性率分別為12.5%和13.7%。DTC的TGAb陽性率為26.9%，而TA組和NG組的陽性率分別為15.5%和12.0%。但在轉(zhuǎn)移性DTC和未轉(zhuǎn)移性DTC中的TPOAb和TGAb水平，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析無顯著差別。ROC曲線分析結(jié)果顯示，以TA為對(duì)照，TPOAb和TGAb用于臨床診斷的敏感度和特異度均較低，不具有臨床診斷價(jià)值。TPOAb和TGAb在鑒別DTC和NG的約登指數(shù)最大點(diǎn)確定的最佳臨界值分別為62.75U/ml和15.75U/ml，TGAb在最佳臨界點(diǎn)診斷DTC的敏感度為73.7%，特異度為52.6%，具有一定的診斷價(jià)值。

綜上所述，TSH濃度增加和甲狀腺自身抗體水平升高與乳頭狀DTC的發(fā)病有一定的相關(guān)關(guān)系，上述因素是DTC發(fā)生發(fā)展的原因還是結(jié)果尚不明確，需要腫瘤基礎(chǔ)研究進(jìn)一步來證實(shí)。目前可以考慮將其作為甲狀腺結(jié)節(jié)鑒別診斷的依據(jù)之一，以期幫助臨床進(jìn)行初步診斷，指導(dǎo)進(jìn)一步的有創(chuàng)檢查以便明確診斷。