卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案促排卵早期思考

陳彩虹，郭藝紅

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，鄭州 450000)

控制性卵巢刺激(COS)是體外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的重要環(huán)節(jié)，亦是IVF-ET成功的關(guān)鍵。目前臨床上應(yīng)用的COS方案主要有黃體期長(zhǎng)方案、卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案、拮抗劑方案、微刺激方案、高孕酮狀態(tài)下促排卵(PPOS)方案等，其中卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案因其能改善子宮內(nèi)膜容受性、提高胚胎種植率及臨床妊娠率、降低流產(chǎn)率等優(yōu)點(diǎn)得到了越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。然而在其運(yùn)用過(guò)程中亦存在一些困惑，如一些特殊類型患者[比如卵巢低反應(yīng)(POR)患者、重復(fù)周期患者]是否可以從中獲益，以及啟動(dòng)及促排早期促性腺激素(Gn)劑量如何調(diào)整等方面的問(wèn)題。本文主要從該方案早期適用人群、Gn啟動(dòng)時(shí)機(jī)的選擇、囊腫處理及Gn的應(yīng)用與調(diào)整等四方面問(wèn)題進(jìn)行思考討論，從而使卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案得到更合理的應(yīng)用，使更多患者受益。

一、適用人群

高反應(yīng)人群是指在COS中對(duì)外源性Gn反應(yīng)異常敏感的人群，包括多囊卵巢綜合征(PCOS)患者及年齡<35歲，體型瘦小者等；主要表現(xiàn)為多卵泡發(fā)育及雌激素異常升高，從而導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的風(fēng)險(xiǎn)及IVF周期取消風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。因此在不影響IVF成功率的前提下，降低OHSS的發(fā)生率是卵巢高反應(yīng)人群促排卵的關(guān)鍵。2015年許定飛等[1]發(fā)表了一篇回顧性分析報(bào)告指出，卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案應(yīng)用于PCOS患者其種植率和臨床妊娠率顯著高于拮抗劑方案，且兩種方案的獲卵數(shù)及OHSS發(fā)生率并沒有顯著性差異，提示卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案對(duì)于卵巢高反應(yīng)患者可能存在一定優(yōu)勢(shì)。然而我中心數(shù)據(jù)顯示卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案雖然可以提高高反應(yīng)人群的臨床妊娠率，但其發(fā)生OHSS的風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)的增高。因此在高反應(yīng)人群中應(yīng)權(quán)衡利弊，根據(jù)患者具體情況選擇是否使用卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案。

POR是在COS中出現(xiàn)的卵巢對(duì)外源性Gn刺激反應(yīng)不佳的一種病理狀態(tài)，主要表現(xiàn)為卵巢刺激后卵泡發(fā)育數(shù)目少，血清雌激素水平低下、Gn使用時(shí)間長(zhǎng)劑量大、獲卵數(shù)少及臨床妊娠率低等。POR的發(fā)生率約為9%～24%[2-3]，是目前輔助生殖技術(shù)中的難點(diǎn)。2016年波塞冬分組將POR病人分為4組[4]。POR患者的助孕結(jié)局相對(duì)較差，對(duì)于這類患者如何在IVF助孕過(guò)程中選擇一種合適的控制性促排卵(COH)方案以獲得高質(zhì)量的卵母細(xì)胞及胚胎，同時(shí)改善子宮內(nèi)膜容受性是助孕成功的關(guān)鍵。應(yīng)用長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)后可能會(huì)造成垂體過(guò)度抑制，導(dǎo)致卵巢對(duì)Gn的敏感性下降，因此對(duì)于長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)能否應(yīng)用于POR患者尚存在爭(zhēng)議。Kdous等[5]的研究認(rèn)為短方案優(yōu)于GnRH-a長(zhǎng)方案。Stimpfel等[6]的研究顯示，應(yīng)用GnRH-a方案的周期其獲卵數(shù)、可利用胚胎數(shù)和活產(chǎn)率顯著高于拮抗劑周期及自然周期，然而對(duì)于長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)方案鮮有報(bào)道。我中心通過(guò)分析比較波塞冬3組及4組患者各方案應(yīng)用情況，認(rèn)為在波塞冬3組中，當(dāng)0.5≤AMH<1.2 ng/ml時(shí)，在周期取消率不增加的前提下，卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案的臨床妊娠率及著床率要高于黃體期長(zhǎng)方案及拮抗劑方案，認(rèn)為臨床上可綜合考慮應(yīng)用卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案；然而當(dāng)AMH<0.5 ng/ml時(shí)，其臨床妊娠率及著床率并不優(yōu)于黃體期長(zhǎng)方案及拮抗劑方案。在波塞冬4組中，<40歲、0.5≤AMH<1.2 ng/ml組的患者使用卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案獲益；而<40歲、AMH<0.5 ng/ml組及≥40歲組患者使用卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案的臨床妊娠率及著床率沒有明顯提高，且Gn應(yīng)用天數(shù)及劑量明顯增多(相關(guān)數(shù)據(jù)尚未發(fā)表)。因此，臨床上應(yīng)權(quán)衡利弊謹(jǐn)慎使用，尤其是對(duì)于≥40歲、AMH<0.5 ng/ml的患者更應(yīng)慎重考慮是否使用。

二、啟動(dòng)時(shí)機(jī)的選擇

既往研究顯示單次注射長(zhǎng)效GnRH-a 3.75 mg，2周后體內(nèi)性激素水平可達(dá)到完全抑制狀態(tài)，注射3～4周后FSH水平開始逐漸恢復(fù)，6～7周后E2水平開始上升，7～8周左右LH水平開始上升。若啟動(dòng)過(guò)早，垂體抑制過(guò)深，啟動(dòng)過(guò)晚，LH已恢復(fù)，均達(dá)不到理想效果，因此一般于降調(diào)后28～39 d啟動(dòng)Gn。我中心數(shù)據(jù)顯示于降調(diào)后36～39 d啟動(dòng)Gn最佳，延遲啟動(dòng)Gn并不能縮短Gn應(yīng)用時(shí)間，且使促排后期LH升高比例增加，思則凱應(yīng)用比例升高，增加病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

由于各中心采用的檢測(cè)方法及判定標(biāo)準(zhǔn)不同，目前衡量垂體降調(diào)節(jié)的標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一。GnRH-a作用于垂體后，因個(gè)體化差異，可能出現(xiàn)Gn啟動(dòng)時(shí)垂體受抑制程度不一致，出現(xiàn)降調(diào)不達(dá)標(biāo)或垂體過(guò)度抑制的可能。降調(diào)不達(dá)標(biāo)主要包括LH及E2水平不達(dá)標(biāo)。如啟動(dòng)時(shí)血清LH水平過(guò)高會(huì)導(dǎo)致雄激素分泌過(guò)多，使卵泡閉鎖，繼而影響卵母細(xì)胞的質(zhì)量；LH水平過(guò)高還可能導(dǎo)致卵泡過(guò)早黃素化，影響胚胎質(zhì)量[7]。啟動(dòng)時(shí)E2水平與啟動(dòng)時(shí)卵泡個(gè)數(shù)及大小等相關(guān)，與卵泡不相符的E2升高往往預(yù)示著卵泡已在外源性Gn啟動(dòng)之前開始募集，影響卵泡發(fā)育的同步性，繼而影響周期結(jié)局。我中心數(shù)據(jù)亦顯示當(dāng)啟動(dòng)時(shí)LH>5 U/L，E2>50 pg/ml(183 pmol/L)時(shí)，其妊娠率降低，流產(chǎn)率升高。啟動(dòng)時(shí)垂體過(guò)度抑制的一個(gè)重要表現(xiàn)為啟動(dòng)時(shí)卵泡的直徑過(guò)小，數(shù)據(jù)顯示啟動(dòng)時(shí)卵泡直徑越小，Gn天數(shù)長(zhǎng)，用量大，卵巢高反應(yīng)的發(fā)生率越高。其原因可能因?yàn)榇贵w抑制過(guò)深，卵泡對(duì)外源性Gn不敏感或反應(yīng)低下，從而導(dǎo)致Gn使用天數(shù)延長(zhǎng)、Gn用量增大；同時(shí)大劑量Gn的使用，又可能導(dǎo)致卵巢高反應(yīng)增加，影響臨床結(jié)局[8]。因此卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案啟動(dòng)Gn時(shí)，要綜合考慮降調(diào)節(jié)天數(shù)、LH水平、E2水平及卵泡直徑等，一般在降調(diào)后36～39 d，LH<5 U/L、E2≤50 pg/ml(183 pmol/L)、卵泡直徑>4 mm時(shí)啟動(dòng)最佳。

三、囊腫處理原則

垂體降調(diào)節(jié)后卵巢囊腫形成是IVF-ET中比較常見的一個(gè)并發(fā)癥，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道GnRH-a降調(diào)節(jié)過(guò)程中囊腫形成的發(fā)生率在5.5%～53.0%不等[9]。目前認(rèn)為其發(fā)生機(jī)制主要為GnRH-a的“flare up”作用誘發(fā)了卵泡的提前發(fā)育，但是短暫升高的Gn并不足以維持其進(jìn)一步發(fā)育，從而導(dǎo)致囊腫的形成[10]。此外也有研究顯示開始降調(diào)節(jié)時(shí)血清孕酮水平越高，越容易形成囊腫[11]。卵巢囊腫對(duì)IVF-ET的影響目前存在爭(zhēng)議，有研究顯示卵巢囊腫會(huì)增加周期取消率，影響卵母細(xì)胞質(zhì)量及治療結(jié)局[9，12]，亦有研究顯示囊腫穿刺后的獲卵情況、胚胎及妊娠結(jié)局與無(wú)囊腫形成組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。本中心對(duì)于長(zhǎng)效GnRH-a降調(diào)節(jié)后出現(xiàn)卵巢囊腫的主要處理方法是穿刺，但要結(jié)合整體卵泡情況及E2水平綜合考慮。單個(gè)囊腫伴或不伴有E2升高以及多個(gè)囊腫不伴有E2升高，建議直接穿刺；但對(duì)于多個(gè)囊腫伴有E2升高的情況，建議參考整體卵泡情況，若囊腫數(shù)量明顯少于目標(biāo)卵泡群，此時(shí)也可以穿刺，但如果囊腫數(shù)量接近目標(biāo)卵泡數(shù)，此時(shí)穿刺的弊大于利，考慮啟動(dòng)Gn，啟動(dòng)時(shí)其啟動(dòng)劑量一定要足量，扳機(jī)時(shí)應(yīng)注意胞漿與胞核發(fā)育的同步性，可適當(dāng)延后扳機(jī)時(shí)間。

四、早期Gn應(yīng)用與調(diào)整

對(duì)于卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案的應(yīng)用來(lái)說(shuō)，有幾個(gè)點(diǎn)尤其關(guān)鍵，其一為上述的啟動(dòng)時(shí)機(jī)，其二就是促排第6天Gn劑量的調(diào)整。促排第6天可能出現(xiàn)以下3種情況：正常反應(yīng)、高反應(yīng)及慢反應(yīng)。關(guān)于卵巢慢反應(yīng)的定義，2011年亞太共識(shí)[14]提出以下3點(diǎn)：(1)在卵泡刺激的第6～8天沒有直徑超過(guò)10 mm的卵泡；(2)在卵泡刺激的第6天雌激素濃度200 pg/ml(732 pmol/L)；(3)卵泡發(fā)育緩慢，卵巢直徑增長(zhǎng)由1～2 mm/d減緩至3 d內(nèi)增長(zhǎng)<2 mm。各中心應(yīng)結(jié)合自己中心數(shù)據(jù)，根據(jù)卵泡直徑和雌激素水平判斷卵巢反應(yīng)情況，慢反應(yīng)患者應(yīng)果斷增加Gn劑量，卵巢慢反應(yīng)加量的一般原則是在增加rFSH劑量基礎(chǔ)上考慮添加LH(HMG或rLH)，卵泡直徑12 mm前添加rFSH，12 mm后添加HMG或rLH。對(duì)于特殊人群應(yīng)根據(jù)情況綜合分析添加rFSH或LH，高反應(yīng)人群發(fā)生卵巢慢反應(yīng)時(shí)加量必須慎重，緩慢添加，避免后期因加量過(guò)多出現(xiàn)卵巢高反應(yīng)；對(duì)于卵巢正常反應(yīng)患者，即使LH較低時(shí)亦無(wú)需調(diào)整劑量。對(duì)于POR人群，有研究顯示：添加LH可以改善獲卵數(shù)及MⅡ率，提高每周期臨床妊娠率及每移植臨床妊娠率[15-16]，因此對(duì)于POR人群可根據(jù)情況適當(dāng)提前添加HMG或LH。

綜上所述，應(yīng)從患者利益最大化的角度考慮是否使用卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案，使卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案的應(yīng)用更加合理，并把握處理好卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案中早期應(yīng)用的各個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，使患者真正從卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案中獲益。