新生化顆粒聯(lián)合米非司酮配伍米索前列醇治療稽留流產(chǎn)效果及對(duì)血清HIF-1α、VEGF影響

顧愛(ài)玲 王小紅 繆 玲

中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第904醫(yī)院(無(wú)錫太湖醫(yī)院)(214000)

稽留流產(chǎn)(MA)又稱(chēng)為過(guò)期流產(chǎn)或死胎不下[1]。臨床處理方法有藥物流產(chǎn)和清宮手術(shù)。米非司酮配伍米索前列醇常用于早孕流產(chǎn)及MA，但對(duì)稽留時(shí)間較長(zhǎng)者仍存在不全流產(chǎn)及流產(chǎn)后陰道出血量多等缺點(diǎn)，增加宮腔感染、殘留物鈣化甚至不孕等風(fēng)險(xiǎn)[2]。有諸多研究證實(shí)中成藥制劑新生化顆粒用于藥物流產(chǎn)可提高完全流產(chǎn)率并縮短流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間[3]，但鮮少涉及治療MA觀察。臨床研究表明，子宮胎盤(pán)循環(huán)異常在MA的發(fā)生中具有重要作用，缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)參與了機(jī)體氧調(diào)節(jié)過(guò)程，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)則參與了組織血管新生，二者在胎盤(pán)的發(fā)育及妊娠維持過(guò)程中均具有重要的調(diào)控作用[4]。但目前鮮少有研究涉及HIF-1α、VEGF指標(biāo)觀察，尤其是對(duì)流產(chǎn)前后變化的評(píng)價(jià)。本研究對(duì)MA者采用新生化顆粒輔助米非司酮片和米索前列醇片進(jìn)行藥物流產(chǎn)，并觀察對(duì)血清HIF-1α、VEGF水平影響，為MA治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2017年1月—2018年1月本院住院治療的MA患者82例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合參考文獻(xiàn)[1]中對(duì)MA的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡20～40歲；③孕周6～16周；④未應(yīng)用任何保胎藥物；⑤無(wú)不良妊娠史以及家族遺傳性疾病史；⑥自愿要求藥物流產(chǎn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有藥物流產(chǎn)禁忌證者；②帶有宮內(nèi)節(jié)育器妊娠者；③懷疑或明確為異位妊娠；④合并生殖道畸形、生殖系統(tǒng)急性炎癥者；⑤既往精神病史者；⑥對(duì)本研究用藥過(guò)敏或過(guò)敏性體質(zhì)者。按1:1比例隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，所有受試者均自愿知情并簽署知情同意書(shū)，研究獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法

對(duì)照組予以米非司酮片(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，25mg/片)早餐前1h空腹口服或餐后2h口服，100mg/次，1次/d；在第2次服藥后12h，經(jīng)陰道留置0.6mg以0.9%氯化鈉溶液濕化的米索前列醇(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，0.2mg/片)于陰道后穹窿部位。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，于流產(chǎn)當(dāng)日始口服新生化顆粒(湖南康爾佳制藥有限公司，6g/袋)，12g/次，3次/d，連續(xù)服用7d。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察統(tǒng)計(jì)兩組用藥后胚胎排出時(shí)間、陰道出血持續(xù)時(shí)間、陰道出血量(采用稱(chēng)重法計(jì)算，均應(yīng)用統(tǒng)一型號(hào)衛(wèi)生巾收集，以血液比重/1.05計(jì)算)。統(tǒng)計(jì)治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心嘔吐、腹瀉、頭暈乏力、寒戰(zhàn)/發(fā)熱等。用藥前及用藥7d、14d采集空腹外周靜脈血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清HIF-1α、VEGF水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn)

考慮到MA可能誘發(fā)凝血功能障礙甚至彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)，本研究以用藥后24h作為觀察時(shí)限。①完全流產(chǎn)，用藥后24h內(nèi)妊娠物完整排出，B超檢查提示宮腔內(nèi)無(wú)殘留物，無(wú)需補(bǔ)充清宮術(shù)，陰道出血自然減少；②不全流產(chǎn)，用藥24h內(nèi)有妊娠物排出但未排凈，B超檢查提示宮腔內(nèi)有殘留物，陰道流血較多，需補(bǔ)充行清宮術(shù)；③流產(chǎn)失敗，用藥24h內(nèi)無(wú)妊娠物排出， B超檢查提示孕囊體積無(wú)改善甚至增加，需行清宮術(shù)[1]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較

兩組年齡、產(chǎn)史及孕周等比較無(wú)差異(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組流產(chǎn)效果比較

觀察組完全流產(chǎn)38例(92.7%)，不全流產(chǎn)2例(4.9%)，流產(chǎn)失敗1例(2.4%)；對(duì)照組完全流產(chǎn)34例(82.9%)，不全流產(chǎn)2例5例(12.2%)，流產(chǎn)失敗2例(4.9%)。兩組完全流產(chǎn)率比較無(wú)差異(χ2=1.822，P=0.177)；不完全流產(chǎn)及流產(chǎn)失敗者均接受清宮處理，均無(wú)二次清宮病例。

2.3 完全流產(chǎn)者胚胎排出及陰道出血情況比較

與對(duì)照組相比，觀察組完全流產(chǎn)者的胚胎排出時(shí)間、陰道出血時(shí)間及出血量均明顯減少(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 兩組一般資料比較

表2 兩組完全流產(chǎn)者流產(chǎn)后情況比較

2.4 完全流產(chǎn)者治療前后血清水平比較

兩組治療前血清HIF-1α、VEGF水平比較未見(jiàn)差異(P>0.05)，治療后均明顯下降，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。治療7d時(shí)，血清HIF-1α、VEGF水平陰道出血停止者低于未停止者(P<0.05)，兩組陰道出血停止者水平比較無(wú)差異(P>0.05)，但未停止者中觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3、表4。

表3 兩組完全流產(chǎn)者治療前后血清因子指標(biāo)比較

*與治療前比較P<0.05#與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較P<0.05

表4 兩組完全流產(chǎn)者陰道出血與血清指標(biāo)比較

*與同組陰道出血未停止比較#與對(duì)照組同類(lèi)型比較P<0.05

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

兩組治療前后肝腎功能及血尿常規(guī)檢查均未見(jiàn)明顯異常，無(wú)皮疹、瘙癢或過(guò)敏等病例。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對(duì)照組比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較[例(%)]

3 討論

期待療法、藥物流產(chǎn)與手術(shù)(清宮術(shù)、鉗刮術(shù)或負(fù)壓吸引術(shù))是當(dāng)前治療MA的主要手段。期待療法無(wú)需用藥或手術(shù)，但對(duì)可能存在胎盤(pán)組織機(jī)化、胎盤(pán)組織與子宮壁粘連而成功率較低，且MA有致凝血功能障礙甚至DIC風(fēng)險(xiǎn)，故不推薦應(yīng)用；手術(shù)治療雖然效果肯定，但侵襲性操作易誘發(fā)子宮穿孔、宮頸裂傷、宮頸或?qū)m腔粘連、宮腔感染等，尤其是MA由于妊娠物稽留時(shí)間較長(zhǎng)，往往存在胚胎機(jī)化并與宮壁粘連，清宮操作較為困難，部分患者甚至需要多次清宮，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)更高，甚至可出現(xiàn)繼發(fā)性不孕[5]。因此，對(duì)于大部分MA患者，尤其是有再次妊娠愿望的患者，仍以藥物流產(chǎn)為首選。

米非司酮誘導(dǎo)子宮收縮，軟化并擴(kuò)張宮頸，促進(jìn)宮內(nèi)組織的排出[6]。米索前列醇可軟化和擴(kuò)張宮頸，增強(qiáng)子宮收縮，從而加速宮腔內(nèi)殘留物的排出，減少流產(chǎn)后出血量[7]。兩者配合應(yīng)用促進(jìn)剝離妊娠物排出，并減少不必要的宮腔操作及其所致感染風(fēng)險(xiǎn)。已有研究證實(shí)，米非司酮與米索前列醇聯(lián)用于MA也可獲得一定成效[8]。但由于米非司酮易導(dǎo)致陰道出血增多及時(shí)間較長(zhǎng)[9]。因此，尋找一種更為安全的治療藥物或方案具有重要臨床意義。

新生化顆粒具有養(yǎng)血止血、化瘀生新，祛瘀下胎等功效[3,10]。楊曉菊[11]、謝知慧等[12]研究顯示，新生化顆粒輔助米非司酮配伍米索前列醇藥物流產(chǎn)可顯著提高完全流產(chǎn)率，縮短胚胎排出時(shí)間及流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間，并可促進(jìn)月經(jīng)復(fù)常，但上述研究均未針對(duì)MA展開(kāi)研究。本研究中，觀察組在米非司酮配伍米索前列醇藥物流產(chǎn)基礎(chǔ)上加用新生化顆粒，完全流產(chǎn)率雖與對(duì)照組未見(jiàn)差異，但胚胎排出時(shí)間及陰道出血時(shí)間明顯縮短，流產(chǎn)7d內(nèi)陰道出血停止比例更低，陰道出血量減少，未增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生。陳凌燕等[13]應(yīng)用生化湯加味輔助米非司酮聯(lián)合米索前列醇治療MA也獲得了相似效果。提示MA患者應(yīng)用新生化顆粒輔助米非司酮配伍米索前列醇藥物流產(chǎn)效果好，更有利于胚胎排出、減少陰道出血時(shí)間及出血量。

近年有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α 和 VEGF參與胎盤(pán)的生長(zhǎng)發(fā)育及血管新生，對(duì)維持妊娠具有重要意義[4]。HIF-1α有利于維持胚胎的氧供；VEGF在妊娠早期能夠誘導(dǎo)血管新生、增加血管通透性，為胚胎供氧，促進(jìn)內(nèi)膜增殖分化，維持胚胎的發(fā)育、著床及滋養(yǎng)層侵入[14]。HIF-1α、VEGF高表達(dá)與藥物流產(chǎn)不全有關(guān)，且與藥物流產(chǎn)后子宮出血呈正相關(guān)性[15-16]。本研究中，MA患者治療后血清HIF-1α 和 VEGF水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組。HIF-1α 低表達(dá)可誘導(dǎo)組織缺氧、缺血，VEGF低表達(dá)則可導(dǎo)致絨毛組織及胚胎血管新生受阻加速孕囊萎縮、壞死、排出[17]。此外，用藥后7d兩組陰道出血停止者血清HIF-1α 和 VEGF水平均低于陰道出血未停止者，且在未停止者中觀察組水平低于對(duì)照組。提示新生化顆粒可能是發(fā)揮了縮宮祛瘀、下胎止血的作用，加速胚胎排出并抑制陰道流血。

綜上所述，新生化顆粒輔助米非司酮配伍米索前列醇治療MA安全可靠，有利于促進(jìn)胚胎排出，縮短流產(chǎn)后陰道出血時(shí)間并減少陰道出血量，促進(jìn)子宮修復(fù)，其可能與下調(diào)血清HIF-1α、VEGF水平有關(guān)。但本研究樣本量有限，其具體效果還有待進(jìn)一步大樣本研究完善。