可溶性致癌抑制因子2與門診心力衰竭患者運(yùn)動(dòng)耐量的關(guān)系

王玲， 古煬暉， 吳俊林， 林基偉

深圳市中醫(yī)院 1重癥醫(yī)學(xué)科， 2心血管科， 3治未病科 (廣東深圳 518033)

運(yùn)動(dòng)不耐受是心力衰竭(以下簡(jiǎn)稱心衰)患者預(yù)后不良的公認(rèn)指標(biāo)，紐約心臟協(xié)會(huì)(New York Heart Association, NYHA)制定的心衰分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)是評(píng)估心衰患者對(duì)日?；顒?dòng)耐量的常用方法[1]，高NYHA分級(jí)往往伴隨著高住院率、低生活質(zhì)量、高病死率[2]。生物標(biāo)記物在心衰患者的危險(xiǎn)分級(jí)中發(fā)揮重要作用[3]，可溶性致癌抑制因子-2(ST2)是其中之一。ST2是白細(xì)胞介素-1受體家族的成員，屬于白細(xì)胞介素-33(interleukin-33，IL-33)的配體，包括跨膜細(xì)胞(ST2L)和可溶性循環(huán)(sST2)兩種形式。IL-33及其受體有助于防止心肌細(xì)胞的纖維化、肥大、凋亡，sST2能通過與IL-33結(jié)合，從而抑制后者的有利影響，因此sST2濃度與心血管壓力和纖維化相關(guān)[4]。近期研究發(fā)現(xiàn)sST2能夠預(yù)測(cè)急性和慢性心衰的預(yù)后[5]。此外，多個(gè)研究證明，急性心衰患者的sST2與NYHA心功能分級(jí)有相關(guān)，但只有少量研究表明sST2水平與門診心衰患者心功能相關(guān)[6-7]，為進(jìn)一步探索sST2與門診心衰患者運(yùn)動(dòng)耐量的相關(guān)關(guān)系，開展了本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究以2015年8月1日至2017年12月31日在深圳市中醫(yī)院門診就診的射血分?jǐn)?shù)下降的心衰患者為研究對(duì)象。心衰的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南 2014》。納入標(biāo)準(zhǔn)：門診就診的左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)≤40%的心衰患者，且簽署研究知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：存在癌癥、膿毒癥、全身炎癥反應(yīng)綜合征、懷孕、自身免疫性疾病、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、急性心肌缺血、心源性休克等情況。本研究納入患者133例，其中男81例(60.9%),女52例(39.1%)，年齡(65±12)歲。

1.2 方法

1.2.1 生物標(biāo)志物檢測(cè) 樣本收集通過周圍靜脈注入EDTA收集管，在4 h內(nèi)用離心機(jī)以2 000 r/min的速度離心20 min，取其血清分裝在EP管內(nèi)，然后儲(chǔ)存在-70℃冰箱中保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定sST2水平。

1.2.2 運(yùn)動(dòng)耐量評(píng)估 根據(jù)NYHA心功能分級(jí)區(qū)分患者的運(yùn)動(dòng)耐量高低，NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)定義為高運(yùn)動(dòng)耐量，NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)定義為低運(yùn)動(dòng)耐量。NYHA心功能分級(jí)由不知曉病例檢驗(yàn)結(jié)果的副高及以上職稱醫(yī)師評(píng)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件,計(jì)量資料如符合正態(tài)分布，使用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較，如不符合正態(tài)分布，則使用中位數(shù)(四分位間距)表示，使用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行兩組間比較。計(jì)數(shù)資料使用例數(shù)(百分?jǐn)?shù))表示，兩組間構(gòu)成比的比較使用2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法?；€比較時(shí)P≤0.1的變量納入多因素分析，使用logistic回歸分析控制混雜因素的影響，并計(jì)算比值比(odds ratio,OR)和95%可信區(qū)間(confidence interval,CI)。使用ROC曲線進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，以曲線下面積評(píng)估sST2對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量差的診斷價(jià)值，以敏感性和特異性之和最大作為診斷界值的判斷依據(jù)。取檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 133例左室射血分?jǐn)?shù)(31±7)%，sST2水平是42(25,69)ng/mL。NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)94例(70.7%)，NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)39例(29.3%)。

2.2 NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)與Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者的基線差異 NYHA Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者的sST2水平比NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)高(P<0.001)。此外，兩組的年齡(P<0.001)、左室射血分?jǐn)?shù)(P=0.003)、左室舒張末內(nèi)徑(P<0.001)、左房大小(P<0.001)、肺動(dòng)脈收縮壓(P<0.001)、右心室擴(kuò)張(P<0.001)、血紅蛋白(P<0.001)存在顯著差異。見表1。

2.3 sST2與運(yùn)動(dòng)耐量的相關(guān)分析 sST2及年齡、性別、左室射血分?jǐn)?shù)、左室舒張末內(nèi)徑、左房大小、肺動(dòng)脈收縮壓、右心室擴(kuò)張、低密底脂蛋白膽固醇、血紅蛋白等變量在基線比較時(shí)P≤0.1，納入多因素分析。首先進(jìn)行單因素分析，結(jié)果提示sST2與NYHA分級(jí)存在相關(guān)關(guān)系(P<0.001)，高sST2與高NYHA分級(jí)相關(guān)。使用多因素分析控制其他變量的影響后，sST2水平仍與NYHA分級(jí)相關(guān)(P=0.004)。此外，多因素分析還發(fā)現(xiàn)年齡(P=0.023)、左室舒張末內(nèi)徑(P=0.008)、左房大小(P=0.007)、肺動(dòng)脈收縮壓(P=0.035)與NYHA分級(jí)相關(guān)。見表2。

2.4 sST2預(yù)測(cè)低運(yùn)動(dòng)耐量 根據(jù)ROC曲線，sST2具有預(yù)測(cè)低運(yùn)動(dòng)耐量心衰患者的能力，ROC曲線下面積為0.897(95%CI：0.845～0.949)，P<0.001。最佳診斷界值為65 ng/mL，相應(yīng)敏感度為71.8%，特異度為91.5%。

3 討論

心臟受到機(jī)械牽張刺激后，心肌細(xì)胞和心肌成纖維細(xì)胞將誘導(dǎo)表達(dá)sST2[8-9]，已有研究發(fā)現(xiàn)sST2可有效反映非缺血性心衰患者血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激狀態(tài)[10]，且sST2水平在缺血性和非缺血性心衰患者中無明顯差異[11]，因此更常處于血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激狀態(tài)的運(yùn)動(dòng)耐量較低下患者，sST2的水平可能更高。蘇嶸等[12]發(fā)現(xiàn)sST2在心衰存在危險(xiǎn)因素的A期、心臟結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的B期、出現(xiàn)心衰癥狀的C期、難治性終末階段的D期中逐步增高，提示隨著心功能的喪失、運(yùn)動(dòng)能力的下降，sST2呈進(jìn)行性升高[13]，國(guó)外已有研究在門診心衰患者中發(fā)現(xiàn)高sST2水平與更低的運(yùn)動(dòng)能力相關(guān)[6-7]，以上研究結(jié)果與本研究相一致。

表1 NYHA Ⅰ～Ⅱ級(jí)與Ⅲ～Ⅳ級(jí)患者基線情況

HDL-C：高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C：低密度脂蛋白膽固醇；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑; *M(P25,P75)

Weinberg等[9]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，給予心肌細(xì)胞牽拉刺激后，可釋放大量的IL-33，同時(shí)生成少量ST2L和大量sST2，IL-33與ST2L結(jié)合后能通過Th2途徑調(diào)節(jié)免疫，從而發(fā)揮抑制心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、減少細(xì)胞凋亡的作用，實(shí)現(xiàn)心臟保護(hù)作用，而sST2通過與ST2L競(jìng)爭(zhēng)IL-33的結(jié)合位點(diǎn)，阻斷IL-33/ST2L信號(hào)通路，從而加重心肌肥大和心肌纖維化[14-15]。因此低運(yùn)動(dòng)耐量心衰患者sST2水平較高的機(jī)制，可能在于心功能越低下的患者，越容易面對(duì)血流動(dòng)力學(xué)應(yīng)激狀態(tài)，促使更多sST2產(chǎn)生，而高sST2水平進(jìn)一步加速心肌纖維化過程，心功能進(jìn)一步下降，使運(yùn)動(dòng)耐量逐漸喪失。在診斷截點(diǎn)方面，F(xiàn)elker等[6]最先報(bào)道sST2與心功能有密切聯(lián)系，并發(fā)現(xiàn)35 ng/mL是預(yù)測(cè)心功能不良的界值。此外，在Aimo等[5]的meta分析中，也認(rèn)為35 ng/mL是預(yù)測(cè)死亡率的截點(diǎn)，而Herz在門診患者中發(fā)現(xiàn)42 ng/mL是心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)與Ⅲ～Ⅳ級(jí)的劃分截點(diǎn)[7]，在本研究中，sST2依然與運(yùn)動(dòng)耐量顯著相關(guān)，但ROC曲線分析所得的心功能Ⅰ～Ⅱ級(jí)與Ⅲ～Ⅳ級(jí)截點(diǎn)是65 ng/mL，與上述結(jié)果存在較大差異，除了存在人種差異和檢驗(yàn)方法存在一定差異外，還可能與本研究?jī)H納入了射血分?jǐn)?shù)≤40%的心衰患者有關(guān)，由于此類患者sST2水平相對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者高，故推導(dǎo)出的診斷界值數(shù)值亦隨之增高。

表2 sST2與運(yùn)動(dòng)耐量的相關(guān)分析

圖1 sST2預(yù)測(cè)低運(yùn)動(dòng)耐量的ROC曲線

本研究存在以下不足，NYHA分級(jí)受主觀判斷的影響較大，且患者的功能狀態(tài)容易因情志、環(huán)境因素的變化產(chǎn)生波動(dòng)，故患者的運(yùn)動(dòng)耐量評(píng)價(jià)可能存在誤差，且本研究?jī)H對(duì)每例患者進(jìn)行1次心功能評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果的穩(wěn)定性可能存在不足。研究?jī)H納入LVEF<40%的患者，因此研究結(jié)果不能外推到射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者。研究樣本量不足，使結(jié)果容易受隨機(jī)因素影響，同時(shí)也導(dǎo)致本研究的統(tǒng)計(jì)效能較低，令多因素分析中部分比值比的95%可信區(qū)間較寬。最后，本研究尚未對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行足夠長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，未能進(jìn)一步探索門診心衰患者sST2與臨床結(jié)局的相關(guān)關(guān)系。

綜上所述，sST2水平與門診心衰患者的運(yùn)動(dòng)耐量顯著相關(guān)，并能作為預(yù)測(cè)低運(yùn)動(dòng)耐量患者的良好指標(biāo)。如何基于sST2水平制定個(gè)體化治療和護(hù)理方案尚需更為廣泛而深入的臨床的探索，開展關(guān)于sST2的心衰大樣本隨訪和干預(yù)研究，有助于該指標(biāo)的臨床應(yīng)用。