Rho激酶抑制劑Ripasudil治療青光眼的Meta分析

馬 瀾，錢若蘭，伍桂軍

0引言

青光眼是不可逆性視力喪失的主要原因之一，可導致視網膜神經節(jié)細胞退行性變和視神經乳頭病變[1]。青光眼可根據前房角是否關閉分為開角型青光眼與閉角型青光眼，根據病因可分為原發(fā)性青光眼與繼發(fā)性青光眼(SG)，而原發(fā)性開角型青光眼(POAG)是最常見的青光眼類型。眼內壓(IOP)的升高是青光眼最主要的高危因素，目前可以降低IOP的治療有：激光治療[2]、手術[3]和前列腺素類似物、β受體阻滯劑等，但這些藥物對部分患者作用不顯著，且會導致白內障、虹膜和睫狀體囊腫、視網膜脫離等并發(fā)癥[4-5]，β受體阻滯劑還有支氣管哮喘、房室傳導阻滯等禁忌證[6]。因此毒副作用小的新型藥物急需被開發(fā)。

Rho家族是一組可以調節(jié)細胞進程的小分子G蛋白，通過與鳥苷三磷酸(GTP)結合發(fā)揮作用。Rho激酶是這些GTP酶的效應物，是AGC激酶家族的一員[7]，它們在平滑肌收縮、細胞遷移、神經軸突延長和神經元結構的搭建過程中起重要作用[8]。近年來，臨床試驗已證明小分子的Rho激酶抑制劑可用于治療中風、腦血管痙攣、高血壓、動脈硬化等疾病。2014-09，作為Rho激酶抑制劑的Ripasudil(K-115)在日本被批準上市，已有臨床試驗證明其在24h內對POAG和高眼壓(OHT)的治療作用。但有些試驗受限于樣本量或試驗時長，也有試驗提出在某些類型青光眼中，試驗組與對照組治療效果并無明顯差異。因此，本研究采用Meta分析系統(tǒng)性評價Ripasudil對青光眼的療效。

表1 納入文獻特征分析

1資料和方法

1.1資料

1.1.1文獻檢索和篩選研究對象為確診為青光眼的患者。于2019-05檢索三個數(shù)據庫(Pubmed、Web of Knowledge、CNKI)，英文檢索詞為“Ripasudil”、“glaucoma”、“Rho kinase inhibitor”，中文檢索詞為“青光眼”、“Rho激酶”、“Rho激酶抑制劑”。檢索發(fā)表日期為2015-01/2019-04，兩位研究者各自檢索并嚴格依據入選與排除標準篩選研究。

1.1.2入選和排除標準入選標準：(1)公開發(fā)表的關于Ripasudil治療青光眼的臨床研究；(2)隊列研究或病例對照研究；(3)研究對象為高眼壓的青光眼患者。排除標準：(1)摘要、綜述；(2)非臨床實驗；(3)不相關研究；(4)無效數(shù)據；(5)無法提取或估計數(shù)據。

1.2方法

1.2.1質量評價采用改良版Jadad量表[9]評價隨機對照研究(RCTs)，1～3分為低質量，4～7分為高質量。用Methodological Index for Nonrandomized studies(MINORS)評價標準評價非隨機對照研究[10]，該質量評價標準一共有12項條目，每項分值均為0～2分，總分24分，前8項用于非對照性研究，總分16分。

1.2.2數(shù)據提取本研究提取了第一作者姓名、出版年份、國家、試驗組與對照組的研究例數(shù)與IOP值、SD值、試驗研究的青光眼類型以及副作用等內容。由于有研究記錄了不同使用時常的數(shù)據，為減少偏倚，選用使用該藥3mo后的試驗數(shù)據，如無則選用最長試驗時間的數(shù)據，數(shù)據由兩位研究者分別提取并使用Excel 2016記錄。如有數(shù)據缺失，我們聯(lián)系了原文的通訊作者；如原始數(shù)據以最小值、中位數(shù)和最大值表示，且無法聯(lián)系到原文作者，我們采用了Mean-Variance Estimation[11](http://www.comp.hkbu.edu.hk/～xwan/Median_Range.html)工具估計WMD與SD；如數(shù)據以圖表形式表現(xiàn)，且無法聯(lián)系到作者時，我們用電腦軟件Universal Desktop Ruler進行測量。

圖1 文獻檢索過程。

統(tǒng)計學分析：本Meta分析采用Stata 14.0處理數(shù)據。提取試驗組和對照組的IOP值和變化量，以加權均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)和95%置信區(qū)間(95%CI)作為統(tǒng)計量評價結果。采用Cochrane Q和I2進行異質性檢驗：I2<25%代表低度異質性，25%～50%代表中度異質性，>50%～100%代表高度異質性。采用Egger檢驗評價發(fā)表偏倚。根據青光眼的類型進行亞組分析，采用去除單項法進行敏感性分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1檢索結果本研究的檢索過程見圖1。初步檢索獲得文獻117篇，重復16篇，閱讀題目與摘要后排除86篇，閱讀全文并依據入選與排除標準篩選排除22篇，最終納入9篇文獻[12-20]。

2.2納入文獻特征分析納入的9篇文獻共涉及3 446個病例，其中1篇為RCT研究，Jadad量表評分為5分，8篇為自身前后對照研究，屬于nRCT研究，MINORS評分為19～24。其中5篇研究對象為多種類型青光眼，2篇研究對象為葡萄膜炎性青光眼，為SG的一種，還有1篇只研究了POAG。納入文獻的特征總結見表1。

2.3 Ripasudil對青光眼的治療作用

2.3.1有效率分析選用隨機效應模型分析，異質性檢驗I2=52.9%，存在高度異質性，試驗組與對照組差異有統(tǒng)計學意義(WMD=-2.67，95%CI-3.26～-2.08，P<0.001)。采用敏感性分析和亞組分析進行異質性來源分析，森林圖見圖2。

圖2 納入研究森林圖。

圖3 Egger法分析結果。

圖4 敏感性分析森林圖。

2.3.2發(fā)表偏倚采用Egger檢驗評價發(fā)表偏倚，結果見圖3。提示本研究存在發(fā)表偏倚的可能性較低。

2.3.3敏感性分析敏感性分析提示第5篇文獻(Takashi Komizo，2018)為異質性的來源之一，去除這篇文獻的三組數(shù)據后I2=36.8%，代表存在中度異質性(圖4)。試驗組與對照組的IOP差值有統(tǒng)計學差異(WMD=-2.96，95%CI-3.48～-2.45，P<0.001)。

圖5 亞組分析森林圖。

2.3.4亞組分析排除產生異質性的文獻后，仍存在中度異質性，為了分析異質性來源，我們根據青光眼的類型進行亞組分析。由于類固醇性青光眼、去角質性青光眼與葡萄膜炎性青光眼均屬于SG，它們被歸為一個亞組。POAG與多種類型被歸為其余兩個亞組。亞組分析結果見圖5。在POAG亞組與SG亞組中I2=0%，多種類型亞組中I2=2%，組內異質性低。組間差異中I2=77%，表明異質性的來源很有可能為青光眼類型。POAG亞組WMD為-3.09(95%CI-3.45～-2.73，P<0.001)。SG亞組WMD為-3.73(95%CI-4.52～-2.93，P<0.001)。多種類型亞組WMD為-2.26(95%CI-2.91～-1.61，P<0.001)。

2.4安全性納入的9篇文獻中有4篇提及副作用，合計3 539個病例，最主要的副作用為結膜充血，發(fā)生率為11.8%(421例患者)，其次為過敏性結膜炎(5.4%，190例)和瞼炎(2.9%，104例)。

3討論

青光眼可導致視網膜神經節(jié)細胞退行性變和視神經乳頭病變，IOP升高是青光眼的危險因素，而房水外流途徑受阻是導致IOP升高的重要原因。小梁網和Schlemm管內皮細胞中的Rho-ROCK信號通路被激活時，房水流出受阻可導致高眼壓，而Ripasudil可以抑制該信號通路，達到降眼壓的效果[21]。在動物實驗中，Ripasudil被證明可以改善視網膜血流灌注[22]，這可能也是其對青光眼有治療作用的原因，但其對人類視網膜血運的改善暫無研究證明。

本研究系統(tǒng)性評價了9篇Ripasudil的臨床試驗報告，通過敏感性分析排除1篇后，發(fā)現(xiàn)試驗組與對照組相比，IOP值明顯下降(WMD=-2.96，95%CI-3.48～-2.45，P<0.001)，即可以認為Ripasudil對青光眼有較好的治療作用。

敏感性分析中，有1篇文獻的數(shù)據產生了明顯異質性?？赡茉驗椋禾幚頂?shù)據過程中，Takashi等選擇了雙眼中眼壓較高的一只眼記錄結果[16]。此外，患者年齡與性別、藥物使用方式、濃度和時間也可能是造成異質性的原因。亞組分析的結果表明：盡管Ripasudil對多種類型青光眼都有顯著療效，但對不同類型療效可能有差異。其中對SG療效高于POAG?？赡艿脑蚴峭?篇入選文獻中POAG組的原始IOP值普遍低于SG組。Hidenobu等在2019年的研究中也指出IOP的降低程度可能與基線IOP值的高低呈正相關，即越高的基線IOP值在使用Ripasudil后下降的幅度越大[14]。此外也有動物實驗證明Ripasudil有抗炎作用，對急性葡萄膜炎有明顯的治療作用，可能因此加強其對繼發(fā)性青光眼的療效[23]。

部分文獻提及副作用，例如結膜充血、過敏性結膜炎、瞼炎等，但Hiroshi等發(fā)現(xiàn)，使用3mo Ripasudil后停藥，這些副作用也隨之消失[18]。Shino等研究也得出了同樣的結果[17]。Etsuko等研究了51例患者后發(fā)現(xiàn)：使用Ripasudil會迅速產生中度結膜充血，但這種癥狀消退也很快[24]。Hitomi等建議，有青光眼藥物過敏史的患者若要使用Ripasudil，應注意過敏性結膜炎和瞼炎等并發(fā)癥[25]。

本Meta分析進行了發(fā)表偏倚分析、敏感性分析以及亞組分析確保結果的準確性，但仍受一定限制。由于Ripasudil于2014年被批準，已有的臨床試驗數(shù)量仍然很少，僅有1個RCT被納入，其余均為nRCT，盡管我們進行了嚴格的質量評價，仍有試驗偏倚存在的可能性。因此，為了進一步減少偏倚，本結論有待被更多的RCT證明。此外由于已發(fā)表的關于Ripasudil治療青光眼的臨床研究僅在日本開展，本Meta分析可能存在選擇偏倚，有待加入更多其他人種的試驗數(shù)據以減少偏倚。