銀杏達(dá)莫注射液臨床應(yīng)用的安全性分析和風(fēng)險管理建議

閆海英，劉鳳喜，徐基偉，趙霞，時銀萍，閆曉林，王鵬,李妍

山東省千佛山醫(yī)院藥學(xué)部，山東 濟(jì)南 250014

銀杏達(dá)莫注射液臨床上被用于預(yù)防和治療冠心病、血栓栓塞性疾病(腦梗死、心肌梗死等)。近年來，伴隨著銀杏達(dá)莫注射液的廣泛使用，其不良反應(yīng)或不良事件(ADR/ADE)報道較多。進(jìn)一步分析數(shù)據(jù)顯示，該藥在臨床應(yīng)用時，超適應(yīng)證、超劑量、超濃度等不合理用藥現(xiàn)象較常見，藥品的超說明書使用是ADR/ADE發(fā)生的一個重要因素[1]。為更好地對銀杏達(dá)莫注射液的臨床使用進(jìn)行管理，最大限度降低用藥風(fēng)險，保障患者用藥安全，本文收集和整理了不同廠家的藥品說明書，并通過文獻(xiàn)檢索的方法匯總與該藥ADR/ADE相關(guān)的報道，總結(jié)分析了該藥ADR/ADE的特征規(guī)律和風(fēng)險因素，并提出合理用藥建議。

1 材料和方法

1.1 資料來源和方法收集不同生產(chǎn)企業(yè)銀杏達(dá)莫注射液說明書共計6份，對所涉及的安全性相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行對比分析；以“銀杏達(dá)莫”為一主題詞與“不良反應(yīng)”、“不良事件”、“過敏反應(yīng)”、“用藥錯誤”、“高警示藥品”中的一個主題詞組合，檢索Pubmed、Embase、萬方、中國知網(wǎng)、維普等數(shù)據(jù)庫，獲得自各數(shù)據(jù)庫建立至2018年6月收錄的國內(nèi)外有關(guān)銀杏達(dá)莫注射液的ADR/ADE報道。收集本院上報的銀杏達(dá)莫注射液ADR/ADE并對所有的ADR/ADE進(jìn)行分析和總結(jié)。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 原始臨床報道個案和回顧性案例報道分析；患者個體情況、用藥原因及用藥經(jīng)過記錄完整；ADR/ADE的臨床表現(xiàn)以及最終結(jié)果記錄清楚。

1.2.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 非臨床研究、單純臨床療效研究以及疑為重復(fù)報道的病例；回顧性文獻(xiàn)總結(jié)、聯(lián)合用藥的ADR/ADE報道以及綜述性文獻(xiàn)。

建立表格提取文獻(xiàn)中的相關(guān)信息，包括患者性別、年齡、用藥原因、用法用量、聯(lián)合用藥問題、ADR/ADE發(fā)生時間、ADR/ADE關(guān)聯(lián)度、嚴(yán)重程度、臨床表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等信息(其中原患疾病、用法用量和聯(lián)合用藥三項與不合理用藥關(guān)系較為密切，不包含以上數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)不予納入)。最終得到57篇文獻(xiàn)，涉及銀杏達(dá)莫注射液ADR/ADE共609例，加上本院收集的銀杏達(dá)莫注射液17例ADR/ADE共得到626例ADR/ADE。

1.3 數(shù)據(jù)分析方法對1.2項下提取的數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，并分析銀杏達(dá)莫注射液ADR/ADE的特征和原因，ADR/ADE的嚴(yán)重程度分級和因果關(guān)系評價參考國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心所制定的標(biāo)準(zhǔn)[2]。

2 結(jié)果

2.1 銀杏達(dá)莫注射液藥品說明書對比分析對比6份藥品說明書發(fā)現(xiàn)，不同廠家說明書內(nèi)容基本一致。存在的問題如下：①大部分說明書只對本藥與肝素或雙香豆素等抗凝藥合用做出了提示，未詳細(xì)說明與其他臨床常用藥物之間的配伍禁忌。有研究指出，在室溫條件下，銀杏達(dá)莫注射液與三磷酸腺苷二鈉及紅霉素配伍后，有顏色上的變化；與硫酸阿米卡星、維生素C、氯化鉀等分別配伍后，其pH值和微粒含量都有不同程度的變化，尤其可致微粒超標(biāo)[3,4]；②大部分藥品說明書“不良反應(yīng)”項下只標(biāo)示“偶有惡心、嘔吐、頭暈、皮膚過敏反應(yīng)發(fā)生和罕見心絞痛發(fā)作”，對其他已經(jīng)報道的ADR/ADE，特別是嚴(yán)重ADR/ADE沒有提及。僅有1個廠家的說明書標(biāo)出了“曾有過敏性休克個例發(fā)生的報道”；③大部分廠家在“禁忌”、“特殊人群”、“藥物過量”項下以“尚不明確”、“無參考文獻(xiàn)”等詞語描述，缺乏有效的可利用信息。通過以上幾家銀杏達(dá)莫注射液說明書的比較分析，可知生產(chǎn)廠家對該藥的安全性重視程度尚有不足，用藥禁忌、特殊人群應(yīng)用等信息仍需補(bǔ)充臨床數(shù)據(jù)。

2.2 ADR/ADE與藥品的關(guān)聯(lián)度評價在所得626例ADR/ADE中，有317例對其與藥品之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行了報道，其中“肯定”6例，“很可能”186例，“可能”125例。關(guān)聯(lián)性為“確定”比例較低，可能的原因是，出現(xiàn)ADR/ADE停用藥物后，較少再次使用該藥，因而缺乏藥物再激發(fā)反應(yīng)的證據(jù)。

2.3 發(fā)生ADR/ADE患者的性別、年齡分布和過敏史在626例ADR/ADE中，除94例性別不詳外，涉及男性220例，女性312例。由于不同文獻(xiàn)所采用的統(tǒng)計方法不同，可統(tǒng)計的患者年齡(486例)分布見表1。從表中可以看出，ADR/ADE涉及人群70%以上為50歲以上的老年人，這與該藥應(yīng)用人群以老年人居多有關(guān)。有過敏史記載的患者共232例，僅占36.4%，其中既往有過敏史或哮喘病史的患者42例，無過敏史患者共190例。廖建萍等報道了一例銀杏達(dá)莫注射液致過敏性休克死亡案例，該患者既往有哮喘病史，且有青霉素、頭孢菌素和磺胺等藥物過敏史。該患者滴注銀杏達(dá)莫注射液15min后出現(xiàn)過敏性休克，后搶救無效死亡。這一案例提示，高敏體質(zhì)患者使用銀杏達(dá)莫注射液容易發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此該藥應(yīng)慎用于此類人群[5]。

表1 發(fā)生ADR/ADE患者的年齡分布Tab1 Age Distribution of patients with ADR/ADE

2.4 ADR/ADE的發(fā)生時間與累及器官/系統(tǒng)除51例記錄時間不詳外，確定發(fā)生在當(dāng)日的ADR/ADE有507例，占80.9%；明確發(fā)生在開始用藥2h以內(nèi)的ADR/ADE有451例，占72.0%；明確發(fā)生在30min以內(nèi)的有264例，占42.2%，說明銀杏達(dá)莫注射液相關(guān)的ADR/ADE多為速發(fā)型反應(yīng)。值得關(guān)注的是，嚴(yán)重ADR/ADE共48例，有42例發(fā)生在2h內(nèi)，36例發(fā)生在給藥后30min內(nèi)。因此給藥初期應(yīng)密切監(jiān)測，防范嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。

表2 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab2 ADR/ADE involving organs or systems and clinical manifestations

銀杏達(dá)莫注射液相關(guān)的ADR/ADE涉及多器官(系統(tǒng))，以神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)等為常見，結(jié)果詳見表2。值得注意的是，全身性的ADR/ADE如過敏性休克、急性過敏樣反應(yīng)、急性哮喘發(fā)作等發(fā)生比例較高。

在626例ADR/ADE中，明確說明嚴(yán)重程度的有425例，其中“一般”和“新的、一般”的ADR/ADE的共有357例；“嚴(yán)重”和“新的、嚴(yán)重”的ADR/ADE共有68例，其中有43例為過敏性休克。除2例嚴(yán)重ADR/ADE搶救無效死亡，其他624例ADR/ADE患者停藥或?qū)ΠY治療后好轉(zhuǎn)。

2.5 ADR/ADE患者不合理用藥分析對626例ADR/ADE患者用藥情況的分析結(jié)果見表3，其中234例患者的用藥涉及疾病包括：眩暈、骨折、腰椎鍵盤突出、甲狀腺功能亢進(jìn)、腎炎等，與藥品說明書中的適應(yīng)證不符，提示臨床對于該藥的使用具有一定的隨意性。超說明書用藥效果和安全性未經(jīng)臨床試驗證實，患者用藥存在一定風(fēng)險[6]。

表3 銀杏達(dá)莫注射液不合理用藥分類Tab3 Classification of irrational use of Ginkgo Leaf Extract and Dipyridamole Injection

在所有的不合理用藥報道中，193例ADR/ADE屬于溶媒用量不適宜，主要為溶媒用量小于推薦量，以使用250mL的溶媒代替規(guī)定的500mL溶媒常見。研究表明，銀杏達(dá)莫注射液ADR/ADE的發(fā)生與藥液配比濃度有很大關(guān)系，配制濃度越高，出現(xiàn)ADR/ADE的幾率越大[7]。

58例ADR/ADE給藥劑量超出推薦劑量，其中用量最高的為每次50mL。中藥注射液的使用有其安全范圍，給藥量增大可導(dǎo)致ADR/ADE發(fā)生率大大增加[8]。

25例ADR/ADE屬于選擇溶媒與說明書推薦不同，如選擇果糖、轉(zhuǎn)化糖、輔酶Q10氯化鈉注射液等為溶媒。不適宜溶媒所導(dǎo)致的ADR/ADE也不容忽視，馮璐璐等[9]研究發(fā)現(xiàn)，銀杏達(dá)莫注射液與復(fù)方氯化鈉溶液、轉(zhuǎn)化糖注射液等配伍后，≥10μm的微粒數(shù)均超標(biāo)。

明確記錄有聯(lián)合用藥的ADR/ADE共133例，其中存在連續(xù)輸注過程中未沖管或沖管不完全的問題，有1例嚴(yán)重過敏反應(yīng)為將氯化鉀和銀杏達(dá)莫注射液混合后輸注而引發(fā)[1]。銀杏達(dá)莫注射液含有樹脂、蛋白質(zhì)、鞣制等大分子物質(zhì)，與其他藥物配伍后可因化學(xué)成分、pH值等變化使微粒數(shù)增加，微粒進(jìn)入血管后可誘發(fā)炎癥反應(yīng)或變態(tài)反應(yīng)。

鑒于對患者個人情況和用藥情況記錄相對于群案報道更加完整，筆者對626例報道中80例個例(含不良反應(yīng)個例報道63例以及本院收集的銀杏達(dá)莫注射液不良反應(yīng)報道17例報道)進(jìn)一步單獨分析發(fā)現(xiàn)，有過敏史患者為27.5%，超濃度用藥占72.5%，超適應(yīng)證47.5%。這也提示了實際工作中，該藥不合理用藥問題可能更加嚴(yán)重。

3 討論與建議

銀杏達(dá)莫注射液所致的ADR/ADE具有多發(fā)性，不乏有嚴(yán)重的過敏反應(yīng)甚至死亡病例的報道[10]。為降低用藥風(fēng)險，本文綜合文獻(xiàn)分析結(jié)果，總結(jié)了以下幾點合理用藥建議：

3.1 提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，完善藥品說明書有報道指出，銀杏達(dá)莫注射液產(chǎn)品穩(wěn)定性不佳，且質(zhì)量不易控制[11]。因此，建議生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)對藥材來源、產(chǎn)地、采集季節(jié)、貯運條件、加工炮制等因素，制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，并嚴(yán)格執(zhí)行，也可應(yīng)用指紋圖譜等方法作為質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以保證注射液質(zhì)量。此外，建議生產(chǎn)企業(yè)對藥品說明書進(jìn)行修訂，增補(bǔ)“禁忌”、“特殊人群用藥”等內(nèi)容；同時對嚴(yán)重的ADR/ADE進(jìn)行警示，避免潛在的用藥風(fēng)險[12]。

3.2 充分考慮患者個體因素根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的《中藥注射液臨床使用基本原則》的要求，對于過敏體質(zhì)患者，應(yīng)慎用中藥注射劑。臨床應(yīng)當(dāng)重視對患者過敏史或哮喘病史的詢問。過敏體質(zhì)者如需給藥，應(yīng)密切觀察用藥反應(yīng)。此外，老年人、小兒、孕婦、肝腎功能不全者，均為ADR/ADE發(fā)生的高危人群，臨床用藥時應(yīng)充分考慮個體因素并加強(qiáng)特殊人群用藥監(jiān)護(hù)[13]。

3.3 提高醫(yī)囑合理性合理的醫(yī)囑是保證用藥安全有效的前提條件[14]。首先，臨床使用應(yīng)辨證用藥，嚴(yán)格按照藥品說明書規(guī)定的功能主治使用。其次，可通過集中培訓(xùn)學(xué)習(xí)、在醫(yī)生工作站中設(shè)置藥物電子說明書供隨時查閱等措施，提高醫(yī)生對銀杏達(dá)莫注射液安全性信息和正確使用方法的了解。再者，可在電子醫(yī)囑系統(tǒng)中對常見的不合理處方設(shè)置攔截和提示，減少不合理用藥的發(fā)生[15]。

3.4 規(guī)范用藥過程，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)規(guī)范的用藥操作，也是降低ADR/ADE的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[16]。銀杏達(dá)莫

注射液應(yīng)現(xiàn)用現(xiàn)配，不可放置過久；滴注前要檢查瓶身有無裂紋、瓶蓋松動、變色、有無肉眼可見的不溶性微粒和沉淀；聯(lián)合其他藥物時，兩組液體之間必須以適量液體沖管，最好間隔一定時間輸注，禁止與其他藥物混合滴注；藥液滴速應(yīng)適當(dāng)減慢，用藥的最初30min內(nèi)滴速宜不宜超過40滴/min[13]；在給藥初期應(yīng)重視觀察用藥反應(yīng)并掌握嚴(yán)重ADR/ADE的應(yīng)急處置預(yù)案。

3.5 加強(qiáng)合理用藥培訓(xùn)，落實處方審核與點評醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)加強(qiáng)對醫(yī)護(hù)人員的臨床合理用藥培訓(xùn)，對不合理處方及時干預(yù)。首先，重視本藥品安全信息和ADR/ADE的收集、記錄和上報，并將相關(guān)信息及時傳遞給醫(yī)護(hù)人員；其次，提高藥學(xué)人員的處方審核能力并嚴(yán)格落實用藥前審方制度；再者，建立和完善中藥注射液專項處方點評制度，點評結(jié)果和科室績效掛鉤，進(jìn)一步規(guī)范醫(yī)生合理用藥。