孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查在出生缺陷防控中的臨床價(jià)值

童飛 黃衛(wèi)彤 王宗杰

[摘要] 目的 探討婦女孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查在出生缺陷防控中的臨床價(jià)值。 方法 選擇2016年1月～2018年2月在南寧市婦幼保健院進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查的19 508例孕婦作為研究對(duì)象，使用貝克曼庫爾特UniCel DXI 800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀進(jìn)行甲胎蛋白（AFP）、血清人絨毛膜促性腺激素β（β-HCG）、未結(jié)合雌三醇（uE3）三聯(lián)檢測;結(jié)合孕齡（B超、末次月經(jīng)推算）、年齡、體重，應(yīng)用騰程軟件分析，評(píng)估21-三體綜合征、神經(jīng)管缺陷（NTD）、18-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)度，篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行產(chǎn)前診斷并跟蹤隨訪。 結(jié)果 19 508例孕婦中，1651例孕婦篩查出21-三體綜合征、NTD、18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)，陽性率為8.46%;1651例高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行了產(chǎn)前診斷和跟蹤隨訪，787例進(jìn)行了產(chǎn)前診斷染色體核型分析，其中726例21-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行染色體核型檢查，確診11例，陽性符合率為1.52%;61例18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行染色體核型檢查，確診3例，陽性符合率為4.92%;433例NTD高風(fēng)險(xiǎn)，B超診斷NTD確診7例，陽性符合率為1.62%;未進(jìn)行產(chǎn)前診斷的高風(fēng)險(xiǎn)孕婦進(jìn)行嬰兒出生跟蹤隨訪，其中有12例自然流產(chǎn)，其他原因死亡16例，其余均為正常嬰兒。17 860例篩查為低風(fēng)險(xiǎn)孕婦胎兒出生后3個(gè)月隨訪結(jié)果均為正常嬰兒。高風(fēng)險(xiǎn)孕婦和低風(fēng)險(xiǎn)孕婦在三種疾病的確診、自然流產(chǎn)、其他原因死亡上差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01）。在19 508例婦女孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查中有1618例假陽性，總準(zhǔn)確率為91.71%。 結(jié)論 孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)21-三體綜合征、NTD、18-三體綜合征等疾病的不良妊娠，并進(jìn)行干預(yù)，減少缺陷患兒的出生，提高出生人口質(zhì)量，達(dá)到優(yōu)生優(yōu)育的目的。

[關(guān)鍵詞] 孕中期;產(chǎn)前篩查;出生缺陷;優(yōu)生優(yōu)育;21-三體綜合征;神經(jīng)管缺陷;18-三體綜合征

[中圖分類號(hào)] R714.55? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）07（c）-0104-04

Clinical value of prenatal serological screening in the prevention and control of birth defects in the middle stage of pregnancy

TONG Fei? ?HUANG Weitong? ?WANG Zongjie

Department of Laboratory Medicine， Nanning Maternity and Child Healthcare Hospital， Guangxi Zhuang Autonomous Region， Nanning? ?530011， China

[Abstract] Objective To explore the clinical value of prenatal serological screening in the prevention and control of birth defects in women during the middle stage of pregnancy. Methods A total of 19 508 pregnant women who underwent serological prenatal screening in Nanning Maternity and Child Healthcare Hospital from January 2016 to February 2018 were selected as the study objects， the alpha-fetoprotein （AFP）， serum chorionic gonadotropin beta （β-HCG） and unconjugated estriol （uE3） were tested by Beckmann-Kurt UniCel DXI 800 automatic chemiluminescence analyzer， and the risk of 21-trisomy syndrome， nerve tube defect （NTD） and 18- trisomy syndrome were analyzed by Tengcheng software combined with gestational weeks （according to the B-ultrasound and last menstrual period）， age and weight， the high-risk pregnant women for prenatal diagnosis were screened and followed up. Results Among 19 508 pregnant women， 1651 cases were found to be at high risk of 21-trisomy syndrome， NTD and 18-trisomy syndrome， with a positive rate of 8.46%. Among 1651 high-risk pregnant women who were prenatal diagnosed and followed up， 787 cases were analyzed for prenatal diagnosis， and 726 cases with 21-trisomy syndrome were diagnosed by chromosome karyotype examination， 11 of them were confirmed， the positive coincidence rate was 1.52%; 61 cases with 18-trisomy syndrome were diagnosed by chromosome karyotype analysis， the positive coincidence rate was 4.92%. 433 cases had high risk of neural tube defect， 7 cases were diagnosed by B ultrasonic， and the positive coincidence rate was 1.62%. Among the high-risk pregnant women who did not receive prenatal diagnosis， 12 cases of spontaneous abortion and 16 cases of death from other causes， and the rest were normal infants. The follow-up results of 17 860 screened as low-risk pregnant women at 3 months after birth were all normal infants. There were significant differences in the diagnosis of three diseases， spontaneous abortion and other causes of death between high-risk and low-risk pregnant women （P < 0.01）. In the mid-pregnancy serological prenatal screening of 19 508 women， 1618 cases were false positive， the total accuracy rate was 91.71%. Conclusion Serological prenatal screening in the second trisomy of pregnancy can timely detect and hand the adverse pregnancy caused by diseases such as 21-trisomy syndrome， NTD and 18-trisomy syndrome， so as to reduce the birth of children with birth defects， improve the quality of the birth population， and achieve the purpose of eugenics.

[Key words] Pregnant metaphase; Prenatal screening; Birth defects; Eugenics; 21-trisomy syndrome; Nerve tube defect; 18- trisomy syndrome

出生缺陷是導(dǎo)致圍生兒死亡和新生兒死亡的重要原因之一，是影響出生人口素質(zhì)的重大公共衛(wèi)生問題[1]。出生缺陷的治療效果欠佳，缺陷兒給患兒家庭帶來嚴(yán)重經(jīng)濟(jì)、精神負(fù)擔(dān)[2]。產(chǎn)前篩查是一種比較經(jīng)濟(jì)、簡便、無創(chuàng)傷的檢測方法[3]，孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查是通過檢測孕婦血液中甲胎蛋白（AFP）、血清人絨毛膜促性腺激素β（β-HCG）、未結(jié)合雌三醇（uE3）的濃度，結(jié)合孕婦孕齡、年齡、體重等因素，用軟件計(jì)算出胎兒可能患有21-三體綜合征、神經(jīng)管缺陷（NTD）、18-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)率。產(chǎn)前診斷是對(duì)血清學(xué)篩查高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦進(jìn)行抽取羊水和臍靜脈和胎兒系統(tǒng)超聲檢查進(jìn)行診斷。近幾年未發(fā)現(xiàn)廣西壯族自治區(qū)（以下簡稱“本地區(qū)”）對(duì)產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦的產(chǎn)前診斷的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，現(xiàn)將于南寧市婦幼保健院（以下簡稱“我院”）進(jìn)行孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷的結(jié)果進(jìn)行分析，探討產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷對(duì)本地區(qū)出生缺陷的影響，減少缺陷患兒的出生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月～2018年2月在我院進(jìn)行產(chǎn)前篩查的單胎妊娠孕婦作為研究對(duì)象，年齡18～35歲，孕齡14～20+6周（并以超聲診斷核對(duì)孕婦的孕齡）孕婦19 508例。其中，年齡分布：18～20歲787例，>20～25歲5528例，>30～35歲8564例，>30～35歲4629例;孕齡分布：14～14+6周189例，15～15+6周2146例，16～16+6周6323例，17～17+6周5647例，18～18+6周3265例，19～19+6周1419例，20～20+6周519例;體重分布：<45 kg者2259例，45～<55 kg者10 107例，55～<65 kg者5542例，65～<75 kg者1308例，75～<85 kg者246例，>85 kg者46例。

1.2 研究方法

1.2.1 孕中期血清學(xué)篩查的方法? 知情同意后，孕14～20+6周時(shí)，抽取孕婦靜脈血3～5 mL，及時(shí)分離血清，采用貝克曼庫爾特UniCel DXI 800全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀檢測孕婦血清中AFP、血清β-HCG、uE3的濃度，結(jié)合孕婦的孕齡、年齡、體重等信息運(yùn)用騰程軟件評(píng)估胎兒的21-三體綜合征、NTD、18-三體綜合征的風(fēng)險(xiǎn)率。高風(fēng)險(xiǎn)：21-三體風(fēng)險(xiǎn)值≥1/380， 18-三體風(fēng)險(xiǎn)值≥1/334，NTD AFP值≥2.0中位數(shù)倍數(shù)（MOM）。騰程軟件負(fù)責(zé)人每3個(gè)月定期對(duì)騰程軟件進(jìn)行評(píng)估，及時(shí)發(fā)現(xiàn)本地區(qū)人群MOM值的變化，及時(shí)進(jìn)行軟件MOM值的調(diào)整，避免漏篩現(xiàn)象。質(zhì)量控制：每天標(biāo)本檢測前，先行伯樂三水平產(chǎn)前篩查質(zhì)控品檢測，質(zhì)控結(jié)果在控后，進(jìn)行標(biāo)本檢測。

1.2.2 產(chǎn)前診斷的方法? 知情同意后，21-三體綜合征和18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)的孕婦于孕17～24周，在超聲引導(dǎo)下抽取羊水20 mL，按照我院產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)常規(guī)方法進(jìn)行兩份細(xì)胞培養(yǎng)和染色體核型分析，染色體核型分析是產(chǎn)前診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[4]。NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦建議其在18～24周進(jìn)行胎兒系統(tǒng)超聲檢查診斷。對(duì)確診胎兒及時(shí)告知孕婦后果并建議其引產(chǎn)，并且跟蹤隨訪記錄。

1.3 登記方法

將孕婦的產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷、分娩結(jié)果等信息登記在廣西全民健康信息平臺(tái)并跟蹤隨訪。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)前篩查結(jié)果

在接受血清學(xué)產(chǎn)前篩查的19 508例孕婦中，共篩查出1651例高風(fēng)險(xiǎn)孕婦，其中21-三體綜合征合并NTD高風(fēng)險(xiǎn)19例，18-三體綜合征合并NTD高風(fēng)險(xiǎn)2例，合計(jì)檢出率為8.46%（1651/19 508）。21-三體綜合征檢出率為5.90%（1150/19 508），NTD檢出率為0.46%（433/19 508），18-三體綜合征檢出率為0.46%（89/19 508），合計(jì)檢出率為8.57%（1672/19 508）。見表1。

2.2各孕齡MOM檢測值與系統(tǒng)值的比較

19 508例孕婦孕中期產(chǎn)前篩查各孕齡AFP、β-HCG、uE3檢測值分析，發(fā)現(xiàn)在14周和20周MOM檢測值中高于MOM系統(tǒng)值，其他孕齡的MOM檢測值與系統(tǒng)值基本一致。見表1。

2.3 妊娠結(jié)果分析

產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)的1651例孕婦中，通過知情告知，讓其充分理解產(chǎn)前篩查的意義，建議其進(jìn)行產(chǎn)前診斷。通過知情同意，有1220名孕婦接受在我院或其他醫(yī)院做產(chǎn)前診斷，431名孕婦了解風(fēng)險(xiǎn)，認(rèn)為無必要，未作產(chǎn)前診斷，繼續(xù)妊娠。通過孕婦建卡的身份證信息或人口編號(hào)在廣西全民健康信息平臺(tái)上登記孕婦的產(chǎn)前篩查、產(chǎn)前診斷、分娩結(jié)果，并跟蹤隨訪。1150例21-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中接受診斷者726例，其中11例確診;89例18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)孕婦中接受診斷者61例，其中3例確診;433例NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦全部接受診斷，其中7例確診。產(chǎn)前篩查低風(fēng)險(xiǎn)的17 898例孕婦中均未發(fā)現(xiàn)有21-三體綜合征、18-三體綜合征、NTD的患兒出生，見表2。在產(chǎn)前篩查高風(fēng)險(xiǎn)的1651例孕婦中，自然流產(chǎn)12例，其他原因死亡16例，包括重度地中海貧血、其他染色體異常、胎兒先天性心臟病、羊水少死胎、重度腦積水等;出生缺陷19例，包括足外翻、多指、尿道下裂、先天性心臟病、直腸肛門閉鎖或狹窄、腎盂分離、腎積水、唇裂等。產(chǎn)前篩查低風(fēng)險(xiǎn)的17 898例孕婦中自然流產(chǎn)4例，其他原因死亡34例，出生缺陷163例。篩查高風(fēng)險(xiǎn)孕婦和篩查低風(fēng)險(xiǎn)孕婦在三種疾病的確診、自然流產(chǎn)、其他原因死亡方面，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.01），見表3。

3 討論

產(chǎn)前篩查主要是創(chuàng)傷性小，有利于從孕婦中篩查出高風(fēng)險(xiǎn)人群，有效地減少不必要的介入性產(chǎn)前診斷[5]。國外研究表明[6]，產(chǎn)前篩查對(duì)胎兒染色體疾病的檢出有很多優(yōu)勢，應(yīng)在各地區(qū)廣泛推廣。本研究對(duì)南寧市19 508名孕中期孕婦進(jìn)行血清學(xué)產(chǎn)前篩查中，檢出高風(fēng)險(xiǎn)孕婦1651例，檢出率為8.57%。毛華芬等[7]對(duì)連云港地區(qū)28 259名妊娠中期的孕婦血清學(xué)篩查結(jié)果分析，高風(fēng)險(xiǎn)孕婦檢出率為6.77%，較本研究報(bào)道結(jié)果略低;21-三體綜合征、18-三體綜合征、NTD的陽性率分別為5.90%、0.46%、2.22%，前兩項(xiàng)結(jié)果與陳益明等[8]報(bào)道的5.23%、0.15%基本一致，但NTD陽性率遠(yuǎn)高于陳益明等[8]報(bào)道的0.34%，這種差異可能與孕婦所在的地區(qū)差異、營養(yǎng)素的攝入、經(jīng)濟(jì)和文化水平[9]，以及檢驗(yàn)方法和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的軟件不同有關(guān)。

AFP與胎兒發(fā)育成熟聯(lián)系緊密，HCG與胎盤功能密切相關(guān)，uE3為胎盤來源的類固醇激素，可以反映胎盤的功能[10]。通過對(duì)19 508例孕中期婦女各孕齡AFP、β-HCG、uE3 MOM檢測值與系統(tǒng)內(nèi)嵌值比較發(fā)現(xiàn)，除了孕14周和20周檢測值與系統(tǒng)值偏倚較大，考慮為在14周和20周接受篩查的人數(shù)較少;其他孕齡檢測值與系統(tǒng)值的偏倚較小，現(xiàn)在我院檢驗(yàn)科使用的MOM系統(tǒng)值不用調(diào)整。當(dāng)MOM檢測值與系統(tǒng)值偏倚較大時(shí)，應(yīng)查找原因，及時(shí)對(duì)系統(tǒng)MOM值進(jìn)行修訂，可以降低假陽性率和減少漏檢率[11]。分析可見，我院孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查使用的方法學(xué)和軟件能夠滿足現(xiàn)階段本地區(qū)人群的篩查需求。

通過廣西全民健康信息平臺(tái)分娩結(jié)果的跟蹤隨訪，篩查高風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行產(chǎn)前診斷的人群中有21例孕婦確診，并且全部引產(chǎn);在篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群中有12例孕婦胎兒不明原因自然流產(chǎn)，16例孕婦胎兒為其他原因死亡。篩查低風(fēng)險(xiǎn)人群中未發(fā)現(xiàn)有21-三體綜合征、18-三體綜合征、NTD的漏篩現(xiàn)象。在19 508例婦女孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查中有1618例假陽性，未發(fā)現(xiàn)有假陰性現(xiàn)象，總準(zhǔn)確率為91.71 %。假陽性可能是孕婦年齡、卵巢胎盤功能不全[3，12]，或是胎兒染色體異常，或是胎兒發(fā)育異常，或是環(huán)境因素[13]等引起相關(guān)標(biāo)志物分泌異常所致。

篩查21-三體綜合征、18-三體綜合征高風(fēng)險(xiǎn)的1239例孕婦中有787例孕婦進(jìn)行了產(chǎn)前診斷染色體核型分析，接受產(chǎn)前診斷比例為63.52%，低于齊漫龍等[14]報(bào)道的70.15%，433例篩查NTD高風(fēng)險(xiǎn)孕婦接受B超診斷，這可能是孕婦不愿意接受有創(chuàng)傷的產(chǎn)前診斷[15]，或者不接受羊水穿刺并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[16]，或者是染色體核型分析費(fèi)用高，抱有僥幸心理等原因。篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群中自然流產(chǎn)和其他原因死亡的比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于篩查低風(fēng)險(xiǎn)人群的比例，篩查高風(fēng)險(xiǎn)人群的出生缺陷比例也高于篩查低風(fēng)險(xiǎn)人群的出生缺陷比例，與張敏等[17]研究的結(jié)果一致。所以在孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查中的高風(fēng)險(xiǎn)人群應(yīng)當(dāng)進(jìn)行詳細(xì)的宣教，告知相關(guān)疾病對(duì)家庭對(duì)社會(huì)造成的不良影響和后果，建議進(jìn)行產(chǎn)前診斷檢查。

綜上所述，孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查現(xiàn)階段是可以滿足本地區(qū)人群的篩查需求，本次研究19 508例孕婦中未發(fā)現(xiàn)有漏篩現(xiàn)象，產(chǎn)前篩查對(duì)出生缺陷預(yù)防具有重要意義[18]，孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查操作簡便，費(fèi)用低[19-20]，檢測速度快[21]，準(zhǔn)確率高，發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)人群即可進(jìn)行下一步產(chǎn)前診斷，選擇是否終止妊娠以盡快減少對(duì)孕婦身體及心理的創(chuàng)傷[22]。而孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查準(zhǔn)確率高[23-25]，檢測時(shí)間較長，費(fèi)用高，未能對(duì)NTD篩查，在經(jīng)濟(jì)貧困地區(qū)難以廣泛普及篩查，而孕中期血清學(xué)產(chǎn)前篩查也能彌補(bǔ)孕婦外周血胎兒游離DNA產(chǎn)前篩查不能篩查NTD的缺陷。

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