特利加壓素治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征患者的量效關(guān)系

劉曉超 何創(chuàng)業(yè)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，肝硬化失代償期會(huì)出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，基于外周動(dòng)脈血管擴(kuò)張過度、全身反應(yīng)綜合征、腹腔內(nèi)高壓等誘因下可能會(huì)進(jìn)展為肝腎綜合征，3個(gè)月內(nèi)病死率高達(dá)80%～100%[1]。目前，該病尚缺乏特異性治療方法，大多僅能部分改善腎功能，不良反應(yīng)發(fā)生率較高，遠(yuǎn)期療效并不理想。近幾年，有報(bào)道稱白蛋白聯(lián)合血管收縮藥(如去甲腎上腺素、特利加壓素等)治療該病療效顯著，經(jīng)收縮內(nèi)臟血管，促使循環(huán)血容量增加，抑制RAAS、SNS，調(diào)整患者血流動(dòng)力學(xué)，引起腎臟血流灌注及腎小球?yàn)V過率增加，改善患者腎功能[2]。其中，去甲腎上腺素治療該病療效雖確切，但會(huì)誘發(fā)心律失常、心肌梗死、外周組織缺血等缺血性并發(fā)癥；而特利加壓素屬長(zhǎng)效血管加壓素之一，在該病治療方面效果明顯，但目前鮮有關(guān)于不同劑量特利加壓素治療該病的報(bào)道。本研究納入84例失代償期肝硬化合并肝腎綜合征患者，開展前瞻性研究，旨在深入探討特利加壓素治療該病的量效關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

納入2016年10月至2018年10月于我院收治的84例失代償期肝硬化合并肝腎綜合征患者為研究對(duì)象，開展前瞻性研究，獲我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《肝硬化中西醫(yī)結(jié)合診療共識(shí)》[3]中肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床經(jīng)查體及實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等證實(shí)為肝硬化失代償期合并肝腎綜合征，肝硬化合并腹水；血肌酐(Creatinine，Cr)大于133 μmol/L(1.5 mg/dL)，暫停利尿劑并接受白蛋白治療>48 h者Cr水平仍大于133 μmol/L；未發(fā)生休克；近期未接受腎毒性藥物治療；影像學(xué)檢查提示腎臟伴實(shí)質(zhì)性病變；②合并Ⅰ型肝腎綜合征；③年齡>18歲，首次發(fā)病者；④獲患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重心腦血管及神經(jīng)、循環(huán)、泌尿、呼吸系統(tǒng)疾?。虎谌虢M前1周內(nèi)接受過腎毒性藥物或利尿劑治療者；③惡性腫瘤術(shù)后者；④甲狀腺功能減低、尿潴留、急性出血、原發(fā)性腎病；⑤妊娠期或哺乳期婦女。按特利加壓素不同劑量，將所有患者分為兩組，各42例，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

二、方法

(一)治療方法 所有患者入院后均接受常規(guī)基礎(chǔ)治療，包括臥床休息，限制水鈉，維持出入水量平衡；重視飲食指導(dǎo)，適當(dāng)增加營(yíng)養(yǎng)攝入，確保每日熱量達(dá)6 300～7 560 kJ；補(bǔ)液增加血容量，盡可能停用腎毒性藥物(如非類固醇消炎藥、氨基糖苷類等)，改善肝功能，調(diào)節(jié)電解質(zhì)、酸堿平衡；適當(dāng)利尿，口服調(diào)節(jié)腸道菌群藥物；必要時(shí)予以腹腔穿刺，避免反復(fù)大量放腹水；予以血漿200～400 mL/d或人血白蛋白10～20 g/d等早期擴(kuò)容治療，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)，控制血壓。在常規(guī)基礎(chǔ)治療前提下，觀察組每隔6～8 h靜脈泵入特利加壓素(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093804，規(guī)格1 mg)1 mg，對(duì)照組每隔12 h靜脈泵入特利加壓素1 mg，均持續(xù)治療14 d。

(二)24 h尿量、尿素氮、肌酐、鈉離子檢測(cè) 分別于治療前及治療后14 d，抽取清晨空腹靜脈血3 mL，注入干燥試管中，4 000 r/min離心10 min，待血清分離后置入-20℃冰箱中保存?zhèn)錅y(cè)。應(yīng)用DXC800生化儀(美國(guó)貝克曼公司)及其配套試劑，以脲酶法測(cè)定尿素氮(Blood Urea Nitrogen，BUN)，堿性苦味酸法測(cè)定Cr。同時(shí)，測(cè)定24 h尿量(Urine volume，UV)，并對(duì)鈉離子(Na+)進(jìn)行檢測(cè)。

三、觀察指標(biāo)

對(duì)比兩組臨床療效，觀察兩組治療前及治療后14 d UV、BUN、Cr、Na+水平，并分析治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況(主要包括頭痛、刺激性咳嗽、血壓或心率異常、胃腸道反應(yīng)等)及臨床轉(zhuǎn)歸情況。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]：①顯效：臨床癥狀顯著改善，24 h尿量大于1 500 mL，腎功能恢復(fù)正常狀態(tài)；②有效：臨床癥狀有所改善，24 h尿量明顯增加，但低于1 500 mL，腎功能明顯好轉(zhuǎn)；③無效：上述臨床癥狀及體征均未發(fā)生變化，或存在惡化?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組臨床療效比較

觀察組顯效12例(28.57%)，有效17例(40.48%)，無效13例(30.95%)，總有效率為69.05%(29/42)；對(duì)照組顯效6例(14.29%)，有效10例(23.81%)，無效26例(61.90%)，總有效率為38.10%(16/42)。觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=8.089，P=0.004)。

二、兩組治療前后UV、BUN、Cr、Na+水平比較

觀察組治療后14 d UV、BUN較治療前明顯上升，但比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，Cr顯著高于治療前(P<0.05)，Na+顯著低于治療前(P<0.05)；對(duì)照組治療后14 d UV較治療前明顯上升，但比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，BUN、Cr顯著高于治療前(P<0.05)，Na+顯著低于治療前(P<0.05)；觀察組治療后14 d UV顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，BUN、Cr顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，Na+較對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

三、兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及臨床轉(zhuǎn)歸情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為47.62%，明顯高于對(duì)照組的26.19%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。用藥期間，觀察組死亡17例，占40.48%，死亡原因：肝臟衰竭10例，感染性休克5例，消化道出血2例；對(duì)照組死亡22例，占52.38%，死亡原因：肝臟衰竭12例，感染性休克6例，消化道出血4例。兩組用藥期間死亡率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.197，P=0.274)。

表1 兩組患者一般資料比較[(±s)，n(%)]

表2 兩組治療前后UV、BUN、Cr、Na+水平比較(±s)

注：與同組治療前比較，#P<0.05

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]

討 論

近年來有資料顯示，特利加壓素、去甲腎上腺素在治療肝腎綜合征方面無顯著差別，但后者會(huì)影響患者心臟功能，臨床應(yīng)用受限[5]。游佳等[6]也證實(shí)特利加壓素治療肝腎綜合征療效肯定。但目前鮮有關(guān)于特利加壓素治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征患者的量效關(guān)系。本研究結(jié)果顯示，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，證實(shí)與低劑量特利加壓素治療相比，高劑量特利加壓素治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征療效確切，這與Zhang等[7]研究結(jié)論相符。特利加壓素屬血管加壓素類似物，結(jié)合常規(guī)基礎(chǔ)治療(如白蛋白輸注等)，能誘導(dǎo)內(nèi)臟血管收縮，促使循環(huán)血容量增加，糾正高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，改善異常神經(jīng)體液代償機(jī)制，促使腎臟血流灌注增加，達(dá)到臨床疾病治療目的。低劑量特利加壓素雖對(duì)患者內(nèi)臟血管如冠狀動(dòng)脈、腎、血管等有一定程度的擴(kuò)張作用，可增加內(nèi)臟血流量，改善其相應(yīng)臟器功能，但一旦患者合并腎功能不全，其療效甚微；而高劑量特利加壓素療效肯定，能有效提高腎血流灌注，改善腎功能。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后14 d UV顯著高于對(duì)照組，BUN、Cr顯著低于對(duì)照組，證實(shí)高劑量特利加壓素用藥方案在改善患者腎功能方面優(yōu)于低劑量特利加壓素，提示特利加壓素短期改善患者腎功能作用存在一定劑量依賴性。高劑量特利加壓素改善患者腎功能可能機(jī)制主要表現(xiàn)在三個(gè)方面：①刺激內(nèi)臟血管平滑肌加壓素V1受體，誘導(dǎo)內(nèi)臟血管收縮，促使多余血液自內(nèi)臟血管轉(zhuǎn)移，直達(dá)中央動(dòng)脈，引起中央動(dòng)脈充盈；②促使血漿腎素濃度下降，抑制血管緊張素Ⅱ形成，調(diào)節(jié)腎臟血管收縮功能，引起腎臟血流灌注及腎小球?yàn)V過率增加；③誘導(dǎo)交感神經(jīng)系統(tǒng)及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)失活，改善腎灌注，導(dǎo)致鈉排泄、腎小球?yàn)V過率增加，最終改善腎功能。而本研究中，兩組治療14 d后UV均明顯下降，Cr、BUN明顯上升，且治療前后Na+濃度均無明顯變化，證實(shí)特利加壓素長(zhǎng)期療效欠佳，多因特利加壓素?zé)o法從根源上解決患者神經(jīng)遞質(zhì)和腸源性內(nèi)毒素、原發(fā)肝病惡化所致全身內(nèi)臟或腎臟局部血管作用異常所致腎血流灌注不足、腎小球?yàn)V過率異常等問題。短期使用高劑量特利加壓素治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征雖可降低患者血漿Cr、血漿腎素、醛固酮水平，但無法使腎小球?yàn)V過率恢復(fù)正常，且對(duì)Na+無明顯影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，證實(shí)與低劑量特利加壓素用藥方案相比，高劑量特利加壓素用藥方案安全性較低，這與李中奇[8]研究結(jié)論相符。特利加壓素不良反應(yīng)常往往表現(xiàn)為胃腸道反應(yīng)(如惡心、嘔吐等)、頭痛、面部水腫、血壓升高等，而特利加壓素所致心肌梗死、心律失常、痙攣性腹痛、外周組織缺血等缺血性事件發(fā)生率較低。與低劑量特利加壓素相比，高劑量特利加壓素經(jīng)收縮平滑肌作用，更易增高胃緊張度，引起胃腸道反應(yīng)。同時(shí)，高劑量特利加壓素更易引起冠狀動(dòng)脈收縮，減少傳導(dǎo)系統(tǒng)、竇房結(jié)供血，或因血壓升高，增強(qiáng)壓力感受器反射，增高迷走神經(jīng)緊張性，最終導(dǎo)致心率減慢，而低劑量特利加壓素基本不會(huì)引起心率異常減慢現(xiàn)象。高劑量特利加壓素會(huì)刺激外周及內(nèi)臟血管收縮，引起血壓上升，但通常對(duì)癥處理后可消失或緩解。另外，特利加壓素會(huì)引起髓質(zhì)內(nèi)血管和腎集合管上皮加壓素受體興奮，刺激腎小管對(duì)水的重吸收，雖抗利尿作用明顯，但會(huì)干擾鈉排出，引起稀釋性低鈉血癥，高劑量特利加壓素尤為嚴(yán)重，但經(jīng)補(bǔ)納后可糾正。此外，相較于低劑量特利加壓素，高劑量特利加壓素更易引起頭痛、面部水腫、四肢缺血、刺激性咳嗽，但均可自行消失或緩解。本研究中，兩組用藥期間病死率并無明顯區(qū)別，提示對(duì)特利加壓素治療反應(yīng)較好者，可考慮低劑量用藥方案；而對(duì)治療反應(yīng)欠佳者，應(yīng)使用高劑量用藥方案。

綜上，高劑量特利加壓素用藥方案治療失代償期肝硬化合并肝腎綜合征臨床療效優(yōu)于低劑量特利加壓素用藥方案，能明顯改善患者腎功能，但安全性較低，臨床上應(yīng)引起足夠重視。但本研究樣本量偏小，觀察時(shí)間較短，未涉及全身血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)(HR、MAP等)及門靜脈和脾靜脈內(nèi)徑研究，故今后仍需深入調(diào)查研究。