基于臨床病理特征構(gòu)建胃癌根治術(shù)后早期復(fù)發(fā)風險預(yù)測模型

陳 健，閆 瀅，錢小軍，韓興華，何義富

在全球范圍內(nèi)，胃癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，我國更是胃癌的高發(fā)地區(qū)[1]。近年來早期篩查的推廣使更多的患者獲得了手術(shù)根治的機會[2]。然而，仍有一半以上的患者會出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)變成晚期患者，預(yù)后較差[3]。目前的研究表明絕大多數(shù)復(fù)發(fā)都是發(fā)生在術(shù)后的2年內(nèi)，即為早期復(fù)發(fā)[4]，因此，預(yù)測患者早期復(fù)發(fā)風險，制定個體化的輔助治療與隨訪方案，對改善患者的預(yù)后有著重要的意義。本研究擬通過收集胃癌根治術(shù)后患者的臨床病理特征，結(jié)合復(fù)發(fā)及生存信息，構(gòu)建患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測模型，指導(dǎo)臨床實踐。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性收集我院(安徽省立醫(yī)院)2008-06至2018-01接受根治性手術(shù)治療的胃癌患者114例。所有患者均經(jīng)病理確診為胃腺癌，經(jīng)影像學或胃鏡證實為術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。排除標準：合并其他腫瘤、非R0切除及發(fā)生嚴重的術(shù)后并發(fā)癥。臨床特征信息包括性別、年齡、術(shù)前CEA水平。病理特征信息包括術(shù)后病理分期(依據(jù)AJCC第八版)、WHO胃癌分類(2010版)、Lauren分型、脈管神經(jīng)侵犯、病灶的最長徑。對于術(shù)后病理檢查報告中未完整提供上述病理特征信息的患者，通過調(diào)閱其術(shù)后病理組織標本進行補充診斷。

1.2 方法

1.2.1 數(shù)據(jù)準備 所有數(shù)據(jù)分析通過R軟件完成。利用R軟件中的sampling包隨機選擇70%的患者作為訓(xùn)練集，剩余30%的患者作為驗證集。將分類變量轉(zhuǎn)換成啞變量。術(shù)前CEA水平采用log2標準化?；颊叩呐R床病理特征比較采用卡方檢驗(非連續(xù)變量)和非參數(shù)檢驗(連續(xù)變量)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

1.2.2 變量篩選與模型構(gòu)建 在訓(xùn)練集中利用R軟件中的glmnet包擬合臨床病理特征與無復(fù)發(fā)生存時間的最小絕對收縮和選擇算子(LASSO)回歸模型。通過COX風險比例模型構(gòu)建術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型。

1.2.3 模型預(yù)測價值的評價 根據(jù)構(gòu)建的術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測模型計算患者的復(fù)發(fā)指數(shù)(recurrence index, RI)。繪制1年、2年復(fù)發(fā)的受試者工作特征曲線(ROC)并計算曲線下面積，根據(jù)RI將患者分為高復(fù)發(fā)風險組和低復(fù)發(fā)風險組，通過log-rank檢驗比較兩組之間的無復(fù)發(fā)生存時間(relapse-free survival, RFS)的差異。利用rms包繪制列線圖與校準圖。利用COX風險比例模型對臨床病理特征及RI與RFS之間的關(guān)系進行單因素與多因素分析。以上分析中P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者的一般情況 所有患者均接受根治性手術(shù)治療，術(shù)后病理診斷為胃腺癌，其中訓(xùn)練集包含79例患者，中位無復(fù)發(fā)生存時間(median relapse-free survival， mRFS) 366 d(95%CI：302～466 d)，驗證集包含35例患者， mRFS為329 d(95%CI：293～584 d)，兩組患者mRFS無統(tǒng)計學差異(log-rankP=0.693)。所有患者mRFS為356 d(95%CI: 306～449 d)。訓(xùn)練集與驗證集中患者的病灶直徑及術(shù)前CEA水平無統(tǒng)計學差異(非參數(shù)檢驗P值分別為0.415和0.888)，其他臨床病理特征亦無統(tǒng)計學差異(表1)。

2.2 變量篩選與模型構(gòu)建 在訓(xùn)練集中， LASSO回歸分析表明選擇年齡、性別、黏液腺癌、中分化腺癌、Lauren混合型、病理N分期及病理分期7個變量，當lambda=0.1141097時誤差最小。將上述7個變量進行COX回歸分析，得到每個變量的回歸系數(shù)，根據(jù)回歸系數(shù)計算患者的RI(RI=0.019×年齡+0.438×男性+(-0.813)×黏液腺癌+(-0.446)×中分化腺癌+0.30×Lauren混合型+0.472×脈管神經(jīng)侵犯+0.224×病理N分期+0.168×病理分期)。

表1 訓(xùn)練集和驗證集中患者的一般情況

注：①中位年齡

2.3 模型預(yù)測價值評價

2.3.1 RI與患者RFS的關(guān)系 以訓(xùn)練集中患者的中位RI作為截斷值，將患者分成高復(fù)發(fā)風險組和低復(fù)發(fā)風險組。log-rank檢驗表明，在訓(xùn)練集、驗證集以及所有患者中，低復(fù)發(fā)風險患者的RFS顯著長于高復(fù)發(fā)風險的患者(log-rankP分別為<0.001, 0.003和<0.001)。

2.3.2 RI受試者工作特征曲線 通過繪制訓(xùn)練集、驗證集及所有患者RI預(yù)測1年、2年無復(fù)發(fā)生存ROC曲線顯示，在訓(xùn)練集中，1年和2年無復(fù)發(fā)生存ROC曲線下面積分別為0.721和0.761；在驗證集中，1年和2年無復(fù)發(fā)生存ROC曲線下面積分別為0.724和0.812；在所有患者中，1年和2年無復(fù)發(fā)生存ROC曲線下面積分別為0.714和0.782。其他單個臨床病理特征變量預(yù)測1年和2年無復(fù)發(fā)生存ROC曲線下面積均小于0.7。

2.3.3 臨床病理特征及RI的單因素與多因素分析 對所有患者的臨床病理特征以及RI進行COX單因素回歸分析表明，患者的病理分期、病理T分期、病理N分期偏晚，中-低分化腺癌、Lauren分型為混合型、脈管神經(jīng)侵犯以及高復(fù)發(fā)指數(shù)是胃癌術(shù)后患者復(fù)發(fā)的風險因素(表2)。對上述因素進一步進行多因素分析表明，RI是獨立的復(fù)發(fā)風險因素(圖1)。

表2 臨床病理特征及RI與無復(fù)發(fā)生存時間的COX單因素分析

2.3.4 1年、2年無復(fù)發(fā)生存概率預(yù)測列線圖 根據(jù)上述預(yù)測模型，繪制基于模型中7個變量的列線圖，通過列線圖計算患者1年、2年無復(fù)發(fā)生存的概率(圖2)。校準圖顯示基于該列線圖模型的回歸校準曲線與理想預(yù)測值較接近，可以準確地預(yù)測患者1年、2年復(fù)發(fā)風險(圖3)。

圖1 臨床病理特征及RI與無復(fù)發(fā)生存時間的COX多因素分析

圖2 基于臨床病理特征預(yù)測1年、2年無復(fù)發(fā)生存概率的列線圖模型

男性、黏液腺癌、中分化腺癌、Lauren混合型、脈管神經(jīng)侵犯：1 為是，0為 否；病理分期1-8分別為ⅠA、ⅠB、ⅡA、ⅡB、ⅢA、ⅢB、ⅢC和ⅣA期；病理N分期0-4分別為N0、N1、N2、N3a和N3b

圖3 校準圖驗證列線圖模型預(yù)測1年、2年復(fù)發(fā)風險準確性

A.訓(xùn)練集中校準圖驗證1年復(fù)發(fā)風險;B.訓(xùn)練集中校準圖驗證2年復(fù)發(fā)風險;C.驗證集中校準圖驗證1年復(fù)發(fā)風險;D.驗證集中校準圖驗證2年復(fù)發(fā)風險;E.所有患者中校準圖驗證1年復(fù)發(fā)風險;F.所有患者中校準圖驗證2年復(fù)發(fā)風險

3 討 論

胃癌是我國常見惡性腫瘤之一[5]。術(shù)后復(fù)發(fā)仍然是目前胃癌患者治療失敗的主要原因之一。本研究選擇114例接受根治性手術(shù)治療的胃癌患者，通過LASSO回歸選擇特征變量，進一步構(gòu)建基于COX風險比例模型的預(yù)測模型以計算患者的RI，其預(yù)測患者1年、2年無復(fù)發(fā)生存的ROC曲線下面積均大于0.7，優(yōu)于單個變量的預(yù)測價值。本研究結(jié)果顯示，RI是患者獨立的復(fù)發(fā)危險因素。另外，我們構(gòu)建了基于該模型的列線圖，校準圖顯示該列線圖預(yù)測風險與理想的預(yù)測值接近，表明該列線圖可以準確地預(yù)測患者早期復(fù)發(fā)風險。在臨床實踐中，我們可以根據(jù)該列線圖計算患者每一項臨床病理特征的評分，從而計算患者總的風險評分，預(yù)測患者1年及2年復(fù)發(fā)的風險，指導(dǎo)患者術(shù)后的輔助治療和隨訪。

由于本研究納入的患者數(shù)量有限，而特征變量較多，因此我們采用機器學習中的LASSO回歸方法[6]，引入懲罰數(shù)，進行變量壓縮，可以減少變量，提高模型的可解釋性，同時防止模型過擬合，提高模型的準確性。通過LASSO回歸的方法，我們篩選出年齡、性別、黏液腺癌、中分化腺癌、Lauren混合型、病理N分期，以及病理分期7個與RFS相關(guān)的變量。其中，年齡、病理分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Lauren分型均已在多項研究中被證實與患者的復(fù)發(fā)相關(guān)[7-10]，與我們的研究結(jié)果相似。

盡管，目前大量的研究通過回顧性分析篩選出了多個與胃癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)相關(guān)的危險因素，但這些研究并未將危險因素與復(fù)發(fā)風險之間的關(guān)系進行量化，對臨床實踐的指導(dǎo)價值有限。我們通過機器學習的方法構(gòu)建的模型可以較準確地預(yù)測每一名胃癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的概率，以指導(dǎo)個體化的隨訪與治療，在“精準醫(yī)學”的背景下有著重要的意義，值得在臨床上進一步證實與推廣。然而，本研究也存在一定的局限性：一方面樣本量較小，且患者均來自于同一個中心；另一方面，該研究中的絕大多數(shù)患者均接受術(shù)后輔助治療，然而由于方案差異較大，故未將其納入研究，因此研究結(jié)果可能存在一定的偏倚。在后續(xù)的研究中，我們將通過擴大樣本量，聯(lián)合多個中心，納入更多的變量，如手術(shù)的方式、腫瘤的位置、術(shù)后輔助治療的情況等，并在多個獨立的數(shù)據(jù)集中進一步驗證，以優(yōu)化模型，提高模型預(yù)測的準確性。