曲妥珠單抗聯(lián)合GEM、CAP化療對HER-2陽性晚期乳腺癌患者血清T細胞亞群、TPS水平及生存質(zhì)量的影響

沈春燕 金曉新 王淑玲

[摘要] 目的 探討曲妥珠單抗聯(lián)合吉西他濱（GEM）、卡培他濱（CAP）化療在人類表皮生長因子受體2（HER-2）陽性晚期乳腺癌患者中的應(yīng)用效果。 方法 選取武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院2010年8月～2015年4月收治的HER-2陽性晚期乳腺癌患者80例，按照隨機數(shù)字表法分組，對照組40例采用GEM、CAP化療治療，觀察組40例在對照組基礎(chǔ)上加用曲妥珠單抗治療。比較兩組疾病控制情況及治療前后血清腫瘤標(biāo)志物各指標(biāo)[血清組織多肽特異性抗原（TPS）、癌相關(guān)糖蛋白抗原153（CA153）]水平、血清T細胞亞群（血清CD3+、CD4+、CD8+）水平及生存質(zhì)量各維度（角色功能、情緒功能、認知功能、軀體功能、社會功能）評分，并統(tǒng)計兩組毒副作用發(fā)生情況及生存率。 結(jié)果 觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，且觀察組臨床控制率高于對照組（P < 0.05）。治療2個月后，兩組血清TPS、CA153水平均較治療前降低，且觀察組較對照組降低更明顯（P < 0.05）。兩組治療2個月后血清CD3+、CD4+水平均較治療前降低，但觀察組高于對照組（P < 0.05）;兩組治療前后血清CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組白細胞下降、惡心嘔吐、血小板下降發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。治療2個月后，兩組認知功能、軀體功能、角色功能、情緒功能及社會功能評分均高于治療前，且觀察組高于對照組（P < 0.05）。兩組1、2、3年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 曲妥珠單抗聯(lián)合GEM、CAP化療可降低HER-2陽性晚期乳腺癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高疾病臨床控制率，對患者機體免疫功能損傷小，預(yù)后生存率高，毒副作用小，可提高患者生存質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 晚期乳腺癌;HER-2陽性;曲妥珠單抗;GEM;CAP;血清T細胞亞群;TPS水平;生存質(zhì)量

[中圖分類號] R737.9? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2019）07（a）-0093-05

Effect of Trastuzumab combined with GEM and CAP chemotherapy on serum T cell subsets， TPS levels and quality of life in patients with HER-2 positive advanced breast cancer

SHEN Chunyan1? ?JIN Xiaoxin1? ?WANG Shuling2

1.Department of Oncology， Affiliated Hospital of Armed Police Logistics College， Tianjin? ?300162， China; 2.Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy? Affiliated Cancer Hospital of Tianjin Medical University， Tianjin? ?300060， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Trastuzumab combined with Gemcitabine （GEM） and Capecitabine （CAP） in advanced breast cancer patients with positive human epidermal growth factor receptor 2 （HER-2）. Methods Eighty patients with HER-2 positive advanced breast cancer admitted to the Affiliated Hospital of Armed Police Logistics College from August 2010 to April 2015 were selected. According to the random number table， 40 cases in control group were treated with GEM and CAP， and 40 cases in observation group were treated with Trastuzumab on the basis of control group. The disease control and the levels of serum tumor markers indicators [tissue polypeptide specific antigen （TPS）， cancer-related glycoprotein antigen 153 （CA153）] before and after treatment， serum T cell subsets （serum CD3+， CD4+， CD8+） levels and quality of life dimensions （role function， emotional function， cognitive function， physical function， social function） score changes were observed between two groups， the occurrence of toxic and side effects and survival rate were also counted between two groups. Results The clinical efficacy of observation group was better than that of control group， and the disease control rate of observation group was higher than that of control group （P < 0.05）. After 2 months of treatment， the levels of serum TPS and CA153 in two groups were lower than those before treatment， and the decrease in observation group was more obvious than that in control group （P < 0.05）. After 2 months of treatment， the levels of serum CD3+ and CD4+ in two groups were lower than those before treatment， but the levels in observation group were higher than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in serum CD8+ level between two groups before and after treatment （P > 0.05）. There was no significant difference in the incidence of leukopenia， nausea， vomiting and thrombocytopenia between two groups （P > 0.05）. The scores of cognitive function， somatic function， role function， emotional function and social function in two groups were higher than those before treatment， and those in observation group were higher than those in control group （P < 0.05）. There was no significant difference in 1， 2 and 3-year survival rates between two groups （P > 0.05）. Conclusion Trastuzumab combined with GEM and CAP chemotherapy can reduce serum tumor marker levels in patients with HER-2 positive advanced breast cancer， improve the clinical control rate of the disease， have less damage to the patient′s immune function and have a high prognosis survival rate with fewer side effects. It can improve the quality of life of patients.

[Key words] Advanced breast cancer; HER-2 positive; Trastuzumab; GEM; CAP; Serum T cell subset; TPS level; Quality of life

乳腺癌為多發(fā)于40～70歲女性的惡性腫瘤疾病，占女性全身惡性腫瘤總患病率的7%～10%，居女性惡性腫瘤第一位，且每年以2%～3%的速率遞增，嚴(yán)重危害女性生命健康[1-3]。有數(shù)據(jù)顯示20%～30%的乳腺癌患者人類表皮生長因子受體2（HER-2）呈陽性，且早期癥狀并無特異性，多數(shù)患者確診時已是晚期，錯失最佳手術(shù)治療時機，需進行化療治療[4]。吉西他濱（GEM）聯(lián)合卡培他濱（CAP）化療方案為晚期乳腺癌患者常用化療方案，可有效殺滅腫瘤細胞，控制病情惡化，改善患者臨床癥狀;但化療后多數(shù)患者存在免疫力低下的現(xiàn)象，影響預(yù)后。有研究指出，分子靶向治療藥物僅作用于癌細胞的某些位點，殺傷腫瘤細胞，可減少對患者正常細胞的損害[5-6]。曲妥珠單抗是一種靶向治療藥物，可作用于HER-2而殺傷腫瘤細胞，安全性高，與GEM+CAP化療方案聯(lián)合使用效果是否會更佳，臨床鮮有研究?；诖吮狙芯繉⑶字閱慰古cGEM+CAP化療方案聯(lián)合應(yīng)用于HER-2陽性晚期乳腺癌患者，探討其治療效果及對患者血清T細胞亞群、生存質(zhì)量的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取武警后勤學(xué)院附屬醫(yī)院2010年8月～2015年4月收治的80例HER-2陽性晚期乳腺癌患者，按照隨機數(shù)字表法分組，對照組40例，年齡41～69歲，病程2～5年;觀察組40例，年齡40～70歲，病程1～6年。兩組患者年齡、病程、TNM分期及發(fā)病部位比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)會赫爾辛基宣言》[7]中相關(guān)要求。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①均經(jīng)臨床病理檢查確診為乳腺癌;②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期且均為HER-2陽性;③對本研究所用藥物成分無禁忌;④年齡40～70歲;⑤知曉同意本研究且均可完成隨訪研究。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①生存期<6個月者;②心、腎、肺等重要臟器功能不全者;③卡氏評分量表（KPS）評分<70分者;④伴有嚴(yán)重精神疾病或意識障礙;⑤合并其他惡性腫瘤;⑥出現(xiàn)全身急慢性感染者;⑦合并血液系統(tǒng)疾病或內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病;⑧存在心腦血管疾病;⑨正在進行放療或其他化療方案治療者;⑩合并傳染性疾病;雙側(cè)乳腺癌。

1.4 方法

1.4.1 對照組? 第1、8天靜脈滴注1000 mg/m2 GEM（江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司，生產(chǎn)批號：8690144400 0086）治療;第1、14天口服2000 mg/m2 CAP（上海羅氏制藥有限公司，生產(chǎn)批號：H20073024）治療，21 d為1個療程，共治療2個療程。

1.4.2 觀察組? 在以上治療基礎(chǔ)上靜脈滴注曲妥珠單抗（Genentech Inc.，生產(chǎn)批號：86978791000561）治療，首次劑量為8 mg/kg，而后劑量減至6 mg/kg，1次/周，共治療2個月。

1.5 血清學(xué)指標(biāo)檢測

采集7 mL空腹靜脈血，以3000～3500 r/min轉(zhuǎn)速離心處理10～15 min（離心半徑8 cm），采用瑞士羅氏Cobas公司生產(chǎn)的全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（e411），以酶聯(lián)免疫吸附法測定血清組織多肽特異性抗原（TPS）、癌相關(guān)糖蛋白抗原（CA153）水平。采用美國貝克曼公司生產(chǎn)的流式細胞儀（CytoFLEX）檢測血清CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.6 評定標(biāo)準(zhǔn)

治療2個月后有新病灶出現(xiàn)或目標(biāo)病灶體積增加≥25%為進展（PD）;目標(biāo)病灶體積增加<25%或縮小<50%為穩(wěn)定（SD）;目標(biāo)病灶體積縮小>50%為部分緩解（PR）;目標(biāo)病灶基本消失，且可維持4周為完全緩解（CR）[8]。臨床控制率=（SD+PR+CR）/總例數(shù)×100%。

1.7 觀察指標(biāo)

①治療效果。②兩組治療前及治療2個月后血清TPS、CA153水平變化情況。③兩組治療前及治療2個月后血清CD3+、CD4+、CD8+水平變化情況。④毒副作用（惡心嘔吐、白細胞下降、血小板下降）。⑤采用歐洲癌癥研究與治療組織生存質(zhì)量核心30問卷調(diào)查表（EORTCQLQ-C30）評估對比兩組治療前及治療2個月后的生存質(zhì)量，包括認知功能、角色功能、情緒功能、軀體功能及社會功能5個維度，每個維度總分均為100分，分值越高，生存質(zhì)量越好[9]。⑥隨訪3年統(tǒng)計比較兩組生存率。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法

通過SPSS 22.0對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料用[例（%）]表示，采用χ2檢驗;等級資料采用Ridit檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組臨床療效優(yōu)于對照組，且觀察組臨床控制率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療2個月后，兩組血清TPS、CA153水平均較治療前降低，且觀察組較對照組降低更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后血清CD3+、CD4+、CD8+水平比較

兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。兩組治療2個月后血清CD3+、CD4+水平均較治療前降低，但觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）;兩組治療前后血清CD8+水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表4。

2.4 兩組毒副作用發(fā)生情況比較

兩組白細胞下降、惡心嘔吐、血小板下降發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表5。

2.5 兩組治療前后生存質(zhì)量比較

治療前兩組生存質(zhì)量比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;治療2個月后，兩組認知功能、軀體功能、角色功能、情緒功能及社會功能評分均高于治療前，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表6。

2.6 兩組生存率比較

隨訪3年，兩組1、2、3年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）。見表7、圖1。

3 討論

晚期乳腺癌惡性程度高、病死率高，有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，全球范圍內(nèi)每年約有40萬患者死于乳腺癌，尤其是HER-2表達陽性的乳腺癌晚期患者，增殖指數(shù)高、腫瘤負荷大，轉(zhuǎn)移率、病死率更高，需引起重視[10-12]。血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物是細胞癌變發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過程中分泌的一類活性物質(zhì)，其水平變化可反映腫瘤惡性程度及治療效果[13]。TPS為腫瘤標(biāo)志物的一種，可充分體現(xiàn)乳腺腫瘤生物學(xué)行為，在腫瘤增殖活躍期呈高表達狀態(tài);CA153為固定于膜上的黏液性糖蛋白，為反映腫瘤大小、監(jiān)視腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的有效指標(biāo)，其水平居高不下則提示需加強臨床治療措施[14-15]。

GEM+CAP化療方案由化療藥物GEM、CAP組成，其中GEM屬細胞周期性特異性抗腫瘤藥物，可作用于腫瘤細胞DNA合成期，抑制G1期向S期進展;同時可使腫瘤細胞DNA鏈錯配，阻斷DNA合成，促進腫瘤細胞凋亡;CAP為氟尿嘧啶前體藥物，口服進入機體后可轉(zhuǎn)化為氟尿嘧啶的抗代謝氟嘧啶脫氧核苷氨基甲酸酯類藥物，抑制腫瘤細胞分裂，抑制蛋白質(zhì)、RNA合成;兩者聯(lián)合可協(xié)同增效、控制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移[16-17]。但本研究發(fā)現(xiàn)GEM+CAP化療對部分患者病情控制能力較差，且GEM+CAP化療是一種全身性用藥化療方案，在殺死腫瘤細胞的同時，對患者機體正常細胞亦會造成較大傷害，導(dǎo)致其機體免疫力低下，影響患者生存期生活質(zhì)量;需結(jié)合靶向治療藥物，以減輕對機體正常細胞的損害，提高機體免疫。

曲妥珠單抗是用于治療實體瘤的人源化抗HER-2受體的單抗藥物，對腫瘤細胞具有高度親和性及靶向性，為抗HER-2治療的首選藥物，有研究指出曲妥珠單抗可降低乳腺癌化療患者預(yù)后復(fù)發(fā)及死亡風(fēng)險[18];其以HER-2基因為靶點，可將HER-2所介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路阻斷，降解HER-2受體蛋白，減小細胞膜HER-2蛋白濃度，抑制血管新生，促使細胞停滯于G1期，抑制腫瘤生長;且可通過抗體依賴性細胞毒性，殺傷腫瘤細胞，改善患者臨床癥狀，延長其生存期限;此外該藥物異源性較低，對非靶細胞殺傷力小，安全性高，單獨用于治療乳腺癌有效率為15%～26%[19];與GEM+CAP化療方案聯(lián)合使用可相互補充、多靶點殺死腫瘤細胞，盡可能減輕對正常細胞的損害，改善預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療2個月后血清TPS、CA153水平低于對照組，疾病臨床控制率高于對照組（P < 0.05），說明給予HER-2陽性晚期乳腺癌患者曲妥珠單抗聯(lián)合GEM、CAP化療治療，效果顯著，可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，提高疾病臨床控制率，改善患者臨床癥狀。

此外，有研究指出腫瘤的發(fā)生、進展及轉(zhuǎn)移與患者免疫狀態(tài)關(guān)系密切[20]。血清T細胞亞群為臨床監(jiān)測患者免疫功能的重要指標(biāo)，其中CD3+ T細胞代表總T細胞的值，其水平降低則代表免疫功能下降，CD4+主要表達于輔助T細胞，而CD8+主要表達于抑制細胞殺傷性T細胞，當(dāng)CD3+、CD4+、CD8+水平出現(xiàn)異常變化時則提示免疫功能紊亂的發(fā)生[21-22]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療2個月后血清CD3+、CD4+水平均低于治療前，但觀察組高于對照組（P < 0.05），說明化療可在一定程度上降低患者的機體免疫力，但結(jié)合靶向藥物曲妥珠單抗治療，對機體免疫影響小，可減輕免疫損傷，有助于改善預(yù)后。同時，本研究發(fā)現(xiàn)兩組毒副作用（白細胞下降、血小板下降、惡心嘔吐）及1、2、3年生存率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05）;觀察組治療2個月后認知功能、角色功能、情緒功能、軀體功能及社會功能評分高于對照組（P < 0.05），提示曲妥珠單抗輔助GEM、CAP化療方案治療HER-2陽性晚期乳腺癌，毒副作用小、生存率高，可提高患者生存質(zhì)量。此外，本研究亦存在一定不足之處：選取樣本量小，且未對研究者、被研究者及結(jié)果分析者進行盲法控制，存在分配偏倚、評估偏倚的可能，有待臨床多中心、多渠道選取樣本，完善研究方案，進行更深入的研究探討。

綜上可知，曲妥珠單抗聯(lián)合GEM、CAP化療應(yīng)用于HER-2陽性晚期乳腺癌患者，效果顯著，主要體現(xiàn)在治療后血清腫瘤標(biāo)志物水平下調(diào)、疾病臨床控制率提高、生存質(zhì)量提高方面，且對患者免疫功能影響小、毒副作用小、預(yù)后生存率高，具有較高的臨床推廣應(yīng)用價值。

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