溫陽活血解毒方治療急性冠脈綜合征臨床療效的Meta分析

余 鋒，信夢雪，劉 南，陶 如2，洪永敦，劉詩怡

防治動脈粥樣硬化，降低冠心病的發(fā)病率和病死率是心血管病研究領(lǐng)域的重點和熱點之一，中醫(yī)藥在冠心病預(yù)防和治療中發(fā)揮重要作用。因此，將中醫(yī)、西醫(yī)兩種不同理論體系的醫(yī)學(xué)理念和方法相互滲透，取長補短，運用循證醫(yī)學(xué)原則的中西醫(yī)結(jié)合方法診治冠心病，有利于提高病人的臨床療效[1]。既往研究表明，溫陽活血解毒法治療冠心病療效確切，該法寒溫并用，標(biāo)本兼治，是治療冠心病的新思路[2]。由于多數(shù)研究樣本量偏小，且溫陽活血解毒方聯(lián)合西醫(yī)規(guī)范治療急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)系統(tǒng)評價較少。本研究系統(tǒng)評價溫陽活血解毒方治療ACS的有效性和安全性，進(jìn)而為中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普資訊中文期刊平臺(VIP)及萬方期刊數(shù)據(jù)庫；外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMbase及Cochrane Library。檢索日期截至2018年1月。中文檢索詞：溫陽活血解毒、急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠脈綜合征。英文檢索詞：“wenyanghuoxuejiedu”“acute myocardial infarction”“unstable angina pectoris”“acute coronary syndrome”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：隨機(jī)對照臨床研究；有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)；干預(yù)措施：對照組予以ACS常規(guī)治療[抗栓、抗凝、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)及他汀類藥物]，試驗組在常規(guī)基礎(chǔ)上加用溫陽活血解毒方口服。排除標(biāo)準(zhǔn)：未設(shè)置對照組的臨床研究及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；動物實驗、個案報道及綜述類文獻(xiàn)。

1.3 評價指標(biāo) 中醫(yī)臨床證候評分、心絞痛緩解程度療效及總有效率。

1.4 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評價 文獻(xiàn)檢索由兩名研究者獨立完成，對標(biāo)題及摘要符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，進(jìn)行全文檢索和分析，根據(jù)Cochrane Handbook 5.1.0中偏倚風(fēng)險評估方法進(jìn)行評價。主要評價內(nèi)容包括納入文獻(xiàn)的隨機(jī)方法、是否分配隱藏及采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整等。評價結(jié)果分為低風(fēng)險、不清楚和高風(fēng)險。對納入的文獻(xiàn)，由兩位研究者獨立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，如遇到分歧由第三位研究者參與討論解決。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料以相對危險度(RR)表示，計量資料以加權(quán)均方差(WMD)表示。χ2檢驗分析統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，若P>

0.1或I2<50%提示各研究之間異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型分析，否則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對結(jié)果進(jìn)行敏感性分析或描述性分析，Meta分析結(jié)果以森林圖表示。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢相關(guān)文獻(xiàn)44篇，其中CBM 5篇，CNKI 16篇，萬方數(shù)據(jù)庫10篇，VIP12篇，英文文獻(xiàn)0篇，通過其他途徑獲得文獻(xiàn)1篇。剔除重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)27篇、理論研究及綜述類文章3篇及非ACS文獻(xiàn)3篇，共得到文獻(xiàn)11篇，對剩余文獻(xiàn)獲取全文進(jìn)一步篩選，排除1篇重復(fù)文獻(xiàn)，最終納入10篇文獻(xiàn)。詳見圖1。

圖1文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征 根據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，最終納入的文獻(xiàn)為10篇，涉及受試對象512例，其中試驗組255例，對照組257例。所納入的單項研究最小樣本量30例，最大樣本量為100例，療程為2周，詳見表1。

表1 納入研究基本特征

注：WYHXJD為溫陽活血解毒方；CRP為C反應(yīng)蛋白；WBS為白細(xì)胞計數(shù)；hs-CRP為超敏C反應(yīng)蛋白；RDW為紅細(xì)胞分布寬度；PAgT為血小板聚集率；Th為輔助T淋巴細(xì)胞；Tregs為調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療前中醫(yī)證候評分 由于兩項研究[4，8]雖采用中醫(yī)證候積分作為結(jié)局指標(biāo)，但中醫(yī)證候積分內(nèi)容、統(tǒng)計量與其他幾項研究不同，無法進(jìn)行合并。共納入治療前中醫(yī)證候評分研究8項，異質(zhì)性檢驗I2=0%，因此采用固定效應(yīng)模型分析。兩組治療前中醫(yī)證候評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=0.19，95%CI(-0.78，1.15)，Z=0.38，P=0.71]。詳見圖2。

圖2 兩組治療前中醫(yī)證候評分的Meta分析

2.3.2 治療后中醫(yī)證候評分 共8項研究比較治療后兩組中醫(yī)證候評分，異質(zhì)性檢驗I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：溫陽活血解毒方聯(lián)合西藥可提高ACS病人中醫(yī)證候評分[WMD=-4.12，95%CI(-5.19，-3.05)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖2 兩組治療前中醫(yī)證候評分的Meta分析

2.3.2 治療后中醫(yī)證候評分 共8項研究比較治療后兩組中醫(yī)證候評分，異質(zhì)性檢驗I2=0%，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：溫陽活血解毒方聯(lián)合西藥可提高ACS病人中醫(yī)證候評分[WMD=-4.12，95%CI(-5.19，-3.05)，P<0.000 01]。詳見圖3。

圖3 兩組治療后中醫(yī)證候評分比較的Meta分析

2.3.3 治療后hs-CRP水平 共3項研究比較治療后兩組hs-CRP水平，異質(zhì)性檢驗I2=86%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：兩組均可改善炎癥反應(yīng)程度，降低炎癥因子水平，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.87，95%CI(-2.81，-0.92)，P=0.000 1]。詳見圖4。

圖4 兩組治療后hs-CRP比較的Meta分析

2.3.4 治療后WBC計數(shù) 共3項研究比較治療后兩組WBC計數(shù)，異質(zhì)性檢驗I2=69%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：治療后兩組WBC計數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-1.42，95%CI(-2.13，-0.72)，Z=3.95，P<0.000 1]。詳見圖5。

圖5 兩組治療后WBC計數(shù)比較的Meta分析

2.3.5 治療后臨床療效 共9項研究比較治療后兩組臨床總有效率，異質(zhì)性檢驗I2=28%，P=0.19，采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明：兩組臨床總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22，95%CI(1.13，1.31)，P<0.000 01]。詳見圖6。提示試驗組臨床總有效率高于對照組。

圖6 兩組治療后臨床總有效率比較的Meta分析

2.4 發(fā)表性偏倚及納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 以納入的中醫(yī)證候評分8項研究效應(yīng)量為橫坐標(biāo)，以效應(yīng)量標(biāo)準(zhǔn)誤為縱坐標(biāo)作散點圖評價文獻(xiàn)潛在的發(fā)表偏倚，可見各項研究效應(yīng)點基本對稱，呈倒漏斗分布，提示不存在發(fā)表偏倚，詳見圖7。本次系統(tǒng)評價納入的文獻(xiàn)均提及隨機(jī)，但具體隨機(jī)方法未詳細(xì)闡述，且所納入文獻(xiàn)均未提及盲法，大部分文獻(xiàn)質(zhì)量評價為C級，未詳細(xì)提及樣本量估計方法，詳見圖8。

圖7 中醫(yī)證候評分的漏斗圖

圖8 文獻(xiàn)質(zhì)量評價圖

3 討 論

隨著人口老齡化及心血管危險因素的影響，冠心病成為我國醫(yī)療衛(wèi)生的沉重負(fù)擔(dān)，預(yù)計到2030年中國冠心病病人可能超過2 000萬人[13]。ACS是導(dǎo)致我國冠心病病人死亡的重要原因，因此提高救治水平尤為重要。積極探索ACS診治規(guī)律及中醫(yī)治療手段，對發(fā)揮中醫(yī)藥優(yōu)勢、實現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化具有重要意義。

本次系統(tǒng)評價結(jié)果表明：溫陽活血解毒方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療，較常規(guī)治療可改善病人臨床癥狀，減輕炎癥因子水平，臨床總有效率優(yōu)于常規(guī)治療。冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂、血管痙攣、血小板聚集和血栓形成等是ACS的主要發(fā)病機(jī)制。目前主要治療手段包括介入治療、冠狀動脈旁路移植術(shù)和藥物治療，仍存在一些難以解決的問題，如介入術(shù)后并發(fā)癥、冠心病危險因素的控制及預(yù)防治療藥物的高額費用等[14]。

中醫(yī)藥治療本病積累了豐富經(jīng)驗，ACS多歸屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇?！督饏T要略》曰：“陽微陰弦即胸痹而痛，所以然者，責(zé)其極虛也”。上焦陽虛，陰寒內(nèi)盛，陰乘陽位，痹阻心脈。闡明冠心病本虛標(biāo)實特點。歷代醫(yī)家治療該病多從寒邪、痰瘀、毒邪三者著手，或以溫陽活血為主，或以解毒化瘀為主。但寒邪、痰瘀、毒邪3種病理因素常夾雜而至，單以溫陽活血未能顧及毒邪，而活血解毒缺乏溫振陽氣之功，若合溫陽活血、解毒化瘀，以溫陽、活血、解毒三者立法，寒氣可去，痰瘀可消，毒邪可解。以此為法，病因病機(jī)及病理因素角度符合中醫(yī)辨證論治的思想。本系統(tǒng)評價納入的10篇文獻(xiàn)，數(shù)據(jù)資料較完整，在一定程度上體現(xiàn)溫陽活血解毒方干預(yù)ACS的總體療效，但因中醫(yī)藥臨床研究有其自身特點，如實施盲法較困難，在中醫(yī)辨證論治前提下，采用固定成方治療疾病有時較難獲得滿意療效。療效是中醫(yī)生命力的體現(xiàn)?，F(xiàn)代中醫(yī)和與西醫(yī)的激烈競爭，面臨一個重要問題是如何提供廣泛認(rèn)可的中醫(yī)藥療效的客觀證據(jù)。前瞻性隨機(jī)對照試驗(RCT)是國際公認(rèn)的評價干預(yù)措施效果的金標(biāo)準(zhǔn)方案，高質(zhì)量的RCT對干預(yù)措施的效果做出肯定或否定結(jié)論，如難以控制偏倚、觀察指標(biāo)測量不明確、隨機(jī)方法應(yīng)用不當(dāng)?shù)染捎绊懺u價結(jié)果，得不到廣泛應(yīng)用。

本次系統(tǒng)評價納入文獻(xiàn)存在以下不足：納入文獻(xiàn)多為小樣本研究，缺乏大樣本、多中心、前瞻性隨機(jī)對照試驗，因此研究結(jié)論的外推有一定影響；缺乏長期隨訪，納入文獻(xiàn)療程均為2周，但2周后病人情況如何，缺乏遠(yuǎn)期隨訪。中醫(yī)藥對疾病干預(yù)不僅關(guān)注近期療效，更應(yīng)關(guān)注遠(yuǎn)期療效，如再住院率、病死率、急性心血管病事件發(fā)生情況及長期生存質(zhì)量等；納入文獻(xiàn)質(zhì)量較低，隨機(jī)分配隱藏大多提及采用隨機(jī)數(shù)字表法，但均未詳細(xì)闡述隨機(jī)方法；納入文獻(xiàn)均未對受試者及研究者采用盲法，因此很難避免選擇性偏倚；評價治療后對炎癥因子影響方面異質(zhì)性較大，分析原因可能與原始文獻(xiàn)樣本量有限及數(shù)據(jù)離散度較大等有關(guān)。

綜上所述，本次系統(tǒng)評價結(jié)果表明，溫陽活血解毒方聯(lián)合西藥治療ACS，在改善病人臨床癥狀及減輕炎癥反應(yīng)方面優(yōu)于單純西藥治療。但由于納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高，在隨機(jī)序列產(chǎn)生及盲法方面存在缺陷，且納入研究總體樣本量有限，今后亟需高質(zhì)量的臨床研究進(jìn)行進(jìn)一步分析與評價中醫(yī)藥干預(yù)對ACS病人長期預(yù)后的影響。