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    增加除菌級過濾器重復(fù)使用的可行性探討

    2019-09-24 18:30:46查文勇徐靜研陳曌昀
    上海醫(yī)藥 2019年15期
    關(guān)鍵詞:驗(yàn)證

    查文勇 徐靜研 陳曌昀

    摘 要 目的:增加除菌級過濾器重復(fù)使用次數(shù),無疑可以降低企業(yè)的生產(chǎn)成本,但重復(fù)使用效果必須得到驗(yàn)證。方法:依據(jù)美國 ASTMF838標(biāo)準(zhǔn)要求,在模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝條件下,對生產(chǎn)過程中已使用過3次的型號為AB05EKV7PH4(PALL)除菌級過濾器再使用3次做細(xì)菌截留能力進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果:每平方厘米有效過濾面積的微生物對數(shù)下降值( LRV)符合不小于 7的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。結(jié)論:可以判斷重復(fù)使用后的除菌級過濾器的截留能力是符合法規(guī)要求的。

    關(guān)鍵詞 除菌級過濾器 重復(fù)使用 驗(yàn)證

    中圖分類號:TQ460.82 文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A 文章編號:1006-1533(2019)15-0093-04

    Study on the feasibility of increasing frequency of reuse of sterilization filters

    CHA Wenyong 1*, XU Jingyan 2, CHEN Zhaoyun1

    (1. SPH No.1 Biochemical & Pharmaceutical Co., Ltd., Shanghai 200240, China; 2. Shanghai Traditional Chinese Medicine Co., Ltd., Shanghai 200002, China)

    ABSTRACT Objective: Increasing the frequency of reuse of sterilization filters will undoubtedly reduce the production cost of enterprises. But reuse must be verified. Methods: According to the ASTMF838 standard of the United States of American, verification of the bacterial retention rate was conducted by repeated use of filter for three times using AB05EKV7PH4(PALL)type of sterilization filters. Results: The logarithmic reduction value (LRV) of microorganisms per square centimeter of effective filtration area meets the standard of greater than 7. Conclusion: It can be proved that the bacterial retention rate of reused sterilization filters can meet the requirement of regulations.

    KEy WORDS sterilization grade filter; reuse; validation

    目前我公司凍干無菌制劑產(chǎn)品在生產(chǎn)過程中規(guī)定采用二道0.2 mm除菌過濾,其中第一道除菌采用AB05EKV7PH4(PALL)除菌級過濾器過濾,它采用的是直徑5英寸的0.2 mm(聚醚砜濾芯)折疊式過濾器,同品種連續(xù)可使用3次。第二道除菌過濾采用0.2 mm(聚醚砜濾膜)平板式過濾器,濾膜每批進(jìn)行更換。經(jīng)統(tǒng)計(jì)我公司每年采購AB05EKV7PH4(PALL)濾芯的金額高達(dá)50萬,這大大提高了凍干無菌制劑的生產(chǎn)成本,且第一道除菌級過濾器經(jīng)3次使用后的完整性測試均是合格的,因此我們認(rèn)為使用3次后的AB05EKV7PH4(PALL)除菌級過濾器理論上仍具備除菌的能力,可以開展重復(fù)使用的研究工作。

    1 材料和方法

    1.1 實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備

    ZLD-Ⅲ細(xì)菌截留裝置(上海中立德醫(yī)藥科技有限公司);Filguard-421全自動過濾器完整性測試儀(上海先維過濾設(shè)備廠);BSD振蕩培養(yǎng)箱(上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠);SW-CJ-2D凈化工作臺(蘇州凈化設(shè)備有限公司);HX-030低溫恒溫循環(huán)器(上海比朗儀器有限公司)。

    1.2 實(shí)驗(yàn)材料

    AB05EKV7PH4除菌級過濾器(濾芯,PALL公司,聚醚砜(PES)材料,孔徑0.2 mm,批號為IA0972和IB6360);Membrane濾膜(GmbH公司,聚醚砜(PES)材料,孔徑0.45 mm,批號為80041131806001);注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣(20180626)和注射用糜蛋白酶(20180914)均來自上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司;缺陷假單胞菌(Brevundimonas diminuta)ATCC19146TM(American Type Culture Collection,ATCC);驗(yàn)證用缺陷假單胞菌菌液(編號F4:批號20180626);胰蛋白胨大豆瓊脂培養(yǎng)基(TSA,批號20180419)購自國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;其他常用試劑均為國產(chǎn)分析純。

    1.3 方法

    將使用過3次的過濾裝置和濾膜用純化水清洗干凈,于121℃濕熱滅菌45 min,在無缺陷假單胞菌存在的情況下,第四次在模擬實(shí)際生產(chǎn)工藝條件下分別循環(huán)過濾4 000 ml注射用二丁酰環(huán)磷腺苷鈣或注射用糜蛋白酶,過濾時壓差為 0.10~0.12 MPa,流速為 200~400 L/h,過濾溫度為15~25 ℃,過濾接觸時間為 6 h,循環(huán)過濾的總體積 1 200~2 400 L;第五、第六次重復(fù)該操作。依據(jù)美國 ASTMF838標(biāo)準(zhǔn)[1]要求,在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)程序下[2-4]本次實(shí)驗(yàn)分為實(shí)驗(yàn)組、陰性對照組、陽性對照組及進(jìn)行完整性測試方法確認(rèn)。

    1.3.1 實(shí)驗(yàn)組

    細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)[5-7]:分別將使用過3次的除菌級過濾器和濾膜用純化水清洗干凈,于121 ℃濕熱滅菌45 min,按圖1所示安裝后,在室溫條件下將缺陷假單胞菌懸于 4 000 ml純化水中,使菌液濃度≥1.0×107 CFU/cm2的有效過濾面積。以 0.20~0.22 MPa的壓力進(jìn)行連續(xù)過濾。菌液過濾后,對下游管路抽真空后將實(shí)驗(yàn)組濾器組件移至生物安全柜。在無菌操作條件下,將濾膜轉(zhuǎn)移至含 TSA培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿內(nèi),(30±2)℃培養(yǎng) 48 h~7 d。觀察并記錄菌落數(shù)量。對菌落進(jìn)行鑒別,驗(yàn)證是否為缺陷假單胞菌。

    1.3.2 陰性對照實(shí)驗(yàn)

    在進(jìn)行細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)之前需進(jìn)行陰性對照實(shí)驗(yàn),目的是檢驗(yàn)裝置系統(tǒng)的滅菌效果。在截留裝置中加入適量純化水,使其通過待驗(yàn)證過濾器及其下游管道,再經(jīng)過0.45 μm濾膜(陰性對照組濾器組件濾膜)收集后將濾器組件移至生物安全柜。以無菌操作方式將上述陰性對照膜轉(zhuǎn)移至含 TSA培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿內(nèi),(30±2)℃培養(yǎng)48 h~7 d。觀察并記錄菌落數(shù)量。

    1.3.3 陽性對照實(shí)驗(yàn)

    陽性對照實(shí)驗(yàn)主要證明細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)中所用的缺陷假單胞菌是否符合法規(guī)要求。步驟概括如下:將適量的缺陷假單胞菌懸浮液加入到截留裝置中,并且滿足菌液的濃度≥1.0 ×107 CFU/cm2有效過濾面積。將含有缺陷假單胞菌的懸浮液通過0.45 mm濾膜(陽性對照組濾器組件濾膜),收集過濾液用 0.9%氯化鈉溶液作為緩沖液進(jìn)行 10倍遞次稀釋,取各稀釋級 1 ml菌液加入含 TSA培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿中,于(30±2)℃下培養(yǎng) 72 h~7 d,觀察并計(jì)數(shù)。

    1.3.4 完整性測試

    用完整性測試儀對型號為 AB05EKV7PH4的除菌級過濾器在分別用于兩產(chǎn)品細(xì)菌截留實(shí)驗(yàn)前后進(jìn)行完整性測試[8-9];實(shí)驗(yàn)中 0.45 mm陽性對照濾器組件濾膜也要進(jìn)行完整性測試。檢測前,過濾器必須用適當(dāng)?shù)臐櫇褚和耆珴櫇?。檢測所用設(shè)備應(yīng)提前放置在室內(nèi),以達(dá)到室溫。

    2 結(jié)果

    2.1 細(xì)菌截留驗(yàn)證結(jié)果

    重復(fù)使用6次后AB05EKV7PH4除菌級過濾器的細(xì)菌截留能力實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明全部符合要求,且每平方厘米有效過濾面積的缺陷假單胞菌對數(shù)下降值(LRV)全部符合 LRV不小于 7的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定[10](表1)。過濾過程中無菌保證與過濾液體的初始生物負(fù)荷及過濾器的對數(shù)下降值LRV(Log reduction value)有關(guān)。LRV系在規(guī)定的條件下,過濾器微生物截留水平(CFU/cm2)的常用對數(shù)。即:LRV=lg過濾器微生物截留水平。證明AB05EKV7PH4型除菌級過濾器重復(fù)使用6次后,仍然能夠保證細(xì)菌截留能力,有效濾除微生物。

    2.2 完整性測試結(jié)果

    在實(shí)驗(yàn)室條件下采用AB05EKV7PH4除菌級過濾器模擬工藝流程對兩個產(chǎn)品再重復(fù)使用 3次測定細(xì)菌截留后的泡點(diǎn)值,其泡點(diǎn)值可接受標(biāo)準(zhǔn)為 ≥3 655 mbar,測定的泡點(diǎn)值全部 ≥3 655 mbar,說明除菌級過濾器完整,符合要求(表2);0.45 mm濾膜泡點(diǎn)值可接受標(biāo)準(zhǔn)為≥2 400 mbar,測定的泡點(diǎn)值全部≥2 400 mbar(表3、表4),說明濾膜完整,符合要求。

    2.3 陰性對照組、陽性對照組和實(shí)驗(yàn)組結(jié)果

    從表5中可以看出中陰性對照組、陽性對照組和實(shí)驗(yàn)組全部符合要求,沒有檢測到缺陷假單胞菌的透過,說明AB05EKV7PH4型除菌級過濾器具備除菌能力。

    3 討論

    除菌級過濾器驗(yàn)證過程是一個集技術(shù)、管理和法規(guī)于一體的要求很高的工作,要求相關(guān)人員嚴(yán)格按照規(guī)定程序進(jìn)行,并需對驗(yàn)證的全過程進(jìn)行完整詳細(xì)的記錄。對這些驗(yàn)證記錄要有充分的分析與評估,同時在藥品生產(chǎn)過程中應(yīng)嚴(yán)格遵照已驗(yàn)證的工藝參數(shù)進(jìn)行操作,不允許超過已驗(yàn)證工藝參數(shù)的上限,這正是驗(yàn)證的指導(dǎo)意義所在。在本次驗(yàn)證過程中,采用型號AB05EKV7PH4(PALL)的除菌級過濾器分別對兩產(chǎn)品由除菌過濾3次增加至6次,其細(xì)菌截留后的濾液是無菌的,并且完整性測試符合規(guī)定,可以判斷該除菌級過濾器的細(xì)菌截留能力是有效的。在整個驗(yàn)證過程中充分考慮了藥品和工藝條件對挑戰(zhàn)微生物及過濾器的影響,這使我們找到了一種增加除菌級過濾器重復(fù)使用次數(shù)驗(yàn)證的較科學(xué)的方法,通過增加濾芯過濾次數(shù),達(dá)到降低濾芯使用成本的目的。除此之外,為了進(jìn)一步降低除菌風(fēng)險(xiǎn),可以考慮對藥品中的原料藥進(jìn)行微生物數(shù)量的控制,從而降低藥液總體的微生物污染水平,確保過濾后藥液的無菌。

    由于PALL公司的AB05EKV7PH4聚醚砜濾芯較市面上其他品牌濾芯較昂貴,從企業(yè)降本增效的角度出發(fā),在確保產(chǎn)品質(zhì)量及符合GMP法規(guī)要求的前提下,本實(shí)驗(yàn)僅是對第一道過濾(即粗濾)進(jìn)行了增加重復(fù)過濾次數(shù)的研究,尚未在實(shí)際生產(chǎn)上進(jìn)行運(yùn)用,后續(xù)還有大量的研究及驗(yàn)證工作需要開展,譬如在正式生產(chǎn)線上采用產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)批量進(jìn)行6次重復(fù)過濾的工藝驗(yàn)證,并對驗(yàn)證批次的穩(wěn)定性進(jìn)行考察,在獲得合格數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估考慮是否啟動相應(yīng)的變更程序。

    參考文獻(xiàn)

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