不同類型藥品上市許可持有人特點及監(jiān)管重點分析

朱佳嫻 施綠燕 俞佳寧 張闖 顓孫燕

摘 要 通過對不同類型藥品上市許可持有人的問卷調查和現場調研，分析藥品研發(fā)機構持有人、集團公司持有人、藥品生產企業(yè)持有人的特點，對不同類型MAH持有人監(jiān)管重點進行分析，為建立MAH持有人監(jiān)管制度提供參考。

關鍵詞 藥品上市許可持有人 藥品研發(fā)機構 藥品集團公司 藥品生產企業(yè) 上市后監(jiān)管重點

中圖分類號：R951 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2019）15-0064-04

Characteristics and key-point of post-marketing supervision analysis of different types of marketing authorization holder

ZHU Jiaxian*， SHI Lyuyan， YU Jianing， ZHANG Chuang， ZHUANSUN Yan**（Shanghai Center for Drug Evaluation and Inspection， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The characteristics of marketing authorization holders （MAH） of different types were analyzed based on the questionnaire investigation and field investigation， and the key-point of post-marketing supervision of different types of MAH was identified so as to provide reference for the establishment of MAH supervision system.

KEy WORDS marketing authorization holder； drug research and development institutions； pharmaceutical group； pharmaceutical production enterprises； risk of post-marketing supervision

隨著我國藥品上市許可持有人（marketing authorization holder， MAH）制度試點工作的不斷推進，上海市已獲批9個MAH試點品種，其中2家企業(yè)作為集團上市許可持有人獲批、2家企業(yè)作為新藥研發(fā)機構上市許可持有人獲批、1家企業(yè)作為仿制藥研發(fā)機構藥品上市許可持有人獲批、1家企業(yè)作為藥品生產企業(yè)整體搬遷藥品上市許可持有人獲批。

隨著MAH試點品種的陸續(xù)獲批和上市銷售，MAH試點品種的上市后監(jiān)管壓力持續(xù)上升，但與MAH制度相關的配套管理制度仍需完善。本文結合不同類型持有人的問卷調研和現場調研結果，從持有人藥品生產質量管理能力、藥品上市放行經驗，藥品上市后質量風險監(jiān)測等不同角度，分析不同持有人的特點和監(jiān)管重點，為完善MAH持有人監(jiān)管制度提供參考。

1 不同類型MAH持有人調查研究

為加強持有人監(jiān)管力度，不斷推進和落實MAH試點工作，上海藥品審評核查中心一方面選取MAH試點制度推進較快的上海市、江蘇省、浙江省、廣東省的部分MAH試點申請人開展問卷調研，另一方面選取上海市已獲批的研發(fā)機構類、集團公司類、藥品生產企業(yè)類持有人進行現場調研。本次問卷調研共發(fā)放問卷50份，收回有效問卷49份，其中上海市收回30份、江蘇省收回10份、浙江省收回8份，廣東省收回1份。調研對象涵蓋了藥品研發(fā)機構類、集團公司類、藥品生產企業(yè)類持有人和申請人，調研內容以持有人類型、試點品種申報及獲批情況、委托生產和銷售的模式、持有人組織機構設置和質量管理體系建立、持有人履行責任和義務、持有人與受托生產企業(yè)的職責劃分和質量協議執(zhí)行情況等方面為主，本次調研收集的信息基本能反應我國MAH試點階段持有人的基本情況。

1.1 調研范圍內MAH試點申請人及申請品種情況

目前10個試點?。ㄊ校┲蠱AH試點均取得了階段性成果，如：截至2018年底，上海共有45家MAH試點申請人，已獲批9個試點品種；廣東省公開信息顯示，有39家企業(yè)共931個品規(guī)獲批成為持有人[1]；江蘇省公布的信息顯示，已受理MAH試點申請217項，其中藥物研究機構申報53項[2]；浙江省發(fā)布的信息顯示，截至2019年1月，該省共申報持有人310個品種，其中藥品生產企業(yè)占申報主體的75%、研發(fā)機構占申報主體的25%，目前除3家藥品研發(fā)機構獲批外，還有整體搬遷類、集團持有類等MAH試點形式獲批[3]。

1.2 持有人類型

調研結果顯示，目前試點階段的MAH持有人類型主要為藥品生產企業(yè)、藥品研發(fā)機構、集團公司。在49家接受調研持有人中，藥品生產企業(yè)占53%，藥品研發(fā)機構占37%，集團公司占10%，調研范圍內暫無科研人員申報MAH試點。對于目前調研范圍內4個?。ㄊ校┠懿樵兊较嚓P信息的已獲批品種（表1）對應的15個MAH持有人中，藥品生產企業(yè)占40%，藥品研發(fā)機構占33%，集團公司占27%。

1.3 持有人委托生產和銷售的模式

調研結果顯示，接受問卷調研的持有人中人自行生產的占39%，進行委托生產的占61%，其中試點范圍內省內委托生產的占34%，跨省委托的占27%，跨省委托企業(yè)主要集中在江蘇和浙江兩個醫(yī)藥大省。MAH委托銷售情況下，持有人自行銷售的占65%，委托銷售的占23%，其他（暫未確定銷售模式）占12%。

1.4 持有人建立質量管理組織機構情況

目前約80%的受調研持有人已建立一套覆蓋MAH試點品種的質量管理體系，質量管理體系基本包含了對受托生產和銷售商的監(jiān)督機制、人員管理制度、物料和產品管理、生產管理制度、產品檢驗放行制度、不良反應監(jiān)測制度、產品質量追溯制度、年度產品質量回顧分析報告制度、應急處置制度、檔案管理制度等方面。但問卷調研結果顯示，約50%的持有人暫未單獨建立對受托生產和銷售商的監(jiān)督機制，約20%的持有人暫未單獨

建立人員管理制度。

在組織機構設置層面，約70%的持有人（主要為藥品生產企業(yè)持有人和集團公司持有人）沿用之前的企業(yè)組織機構，約30%的持有人（主要為藥品研發(fā)機構持有人）針對MAH試點品種重新設立了組織機構，負責相關MAH試點品種的質量管理人員中10%為專人負責，20%為非專人負責。

根據現場調研情況，研發(fā)機構類持有人基本已建立各管理體系的組織機構，但在持有人整體組織機構層級涉及及各職能部門的職責劃分方面仍需進一步梳理，體現在未能明確質量保證部、藥物安全部等的職能關系，未能明確制定質量管理部門的職責范圍等方面。

1.5 持有人承擔責任與義務的困難

問卷調研結果顯示，由于持有人自身組織機構設置及質量管理水平的差異，或在藥品上市生產、流通、上市后監(jiān)測環(huán)節(jié)的經驗不足，在履行部分責任與義務時存在不同程度的困難，如對受托生產企業(yè)開展審計及監(jiān)督管理、對藥品流通過程中運輸儲存過程的質量風險把控、對不良反應監(jiān)測及藥物警戒工作的開展方面存在困難。

從持有人自身評估來看，約38%的持有人在試點政策理解、法規(guī)執(zhí)行、內部責任落實、受托職責劃分等方面仍存在一定程度或明顯的困難。仍有約60%的持有人在MAH試點政策理解方面存在一定困難，約40%的持有人在與受托企業(yè)的職責劃分和對受托企業(yè)的監(jiān)督指導方面存在一定困難。

1.6 持有人在履行持有人責任和義務方面的自我評價

根據調研結果，藥品生產企業(yè)類持有人均具有上市規(guī)模藥品的生產管理和上市放行經驗，但部分該類持有人仍缺乏上市規(guī)模藥品的流通管理和藥物警戒經驗；部分集團公司類持有人具有上市規(guī)模藥品的流通管理和藥物警戒經驗，但缺少直接對藥品進行生產管理和上市放行的經驗；研發(fā)機構類持有人一般均不具有上市規(guī)模藥品的生產管理、上市放行、流通管理及藥物警戒經驗。調研結果顯示，約68%以上的持有人認為自身的質量管理能力、風險防控能力和責任賠償能力較強或適中，但同時也有約5%～10%的持有人認為在質量管理、風險防控和責任賠償的能力很弱。

究其能力薄弱的原因，問卷調研結果顯示最主要原因在于與受托方職責劃分不清、責任落實存在盲區(qū)（占57.1%），其次為持有人團隊中缺少專業(yè)的質量、生產、藥物警戒人員（占38.1%）以及持有人對責任與義務理解有局限且責任落實有難度（占33.3%），同時也有部分原因為持有人法規(guī)基礎薄弱不能有效監(jiān)督受托方合規(guī)生產和銷售（占14.3%）。

2 不同類型持有人特點分析

2.1 藥品研發(fā)機構類持有人特點分析

根據問卷調研情況，藥品研發(fā)機構類持有人建立的質量管理組織機構還需要進一步梳理，新建的組織機構和質量體系可能存在質量管理職責上的盲點。部分持有人團隊中缺少有經驗的質量、生產管理人員和專業(yè)的藥物警戒人員，只能依靠制定完善的制度和流程來保證相關工作能順利開展。

根據現場調研情況，部分藥品研發(fā)機構類持有人缺乏產品生產上市經驗，對GMP法規(guī)理解不足，導致對受托生產企業(yè)生產過程監(jiān)控及現場審計的有效性偏低，在偏差管理、變更控制等方面的風險把控能力偏薄弱。

2.2 集團公司類持有人特點分析

對于集團持有類型的持有人，從對下屬企業(yè)領導管理角色轉換成持有人的身份，可能會面臨質量管理體系設立不到位，專業(yè)質量管理人員配備不全面，與受托企業(yè)質量管理職責劃分不清晰等方面的挑戰(zhàn)。

根據現場調研情況，集團公司類持有人若不通過建立專門的質量管理部門及配備專業(yè)的質量管理人員來保證與受托生產子公司的質量體系有效銜接并參與其生產過程中的偏差和變更管理，則容易使履行持有人責任與義務流于表面。

2.3 藥品生產企業(yè)類持有人特點分析

根據現場調研的情況，藥品生產企業(yè)類持有人在藥物警戒、上市后安全監(jiān)測、應急處置等方面還需要從專業(yè)人員配備、質量管理機構設置等方面層層落實。

根據問卷調研的情況，藥品生產企業(yè)類持有人除自行生產外，因整體搬遷或兼并的原因也存在委托生產的情況，甚至委托多個受托生產企業(yè)同時生產試點藥品的可能，持有人應保證不同產地藥品處方和工藝一致性、質量和療效的一致性。如委托生產的是與本身生產范圍不一致的試點品種，則持有人對受托生產企業(yè)質量管理方面的有效監(jiān)控可能存在挑戰(zhàn)。

3 不同類型藥品上市許可持有人監(jiān)管重點的探討

3.1 組織機構與人員設置

對于新建組織機構為主的藥品研發(fā)機構類持有人，首先應關注質量管理部門在企業(yè)中的組織層級，開展試點品種的質量管理需要企業(yè)高層給予各方面的資源支持及其他職能部門的大力配合，若試點品種的質量管理部門在組織機構中層級偏低，在上后市過程中落實持有人的主體責任、推進試點品種的質量管理將會存在諸多障礙。同時也需要關注各職能部門的職責劃分，是否存在落實持有人主體責任的真空地帶以及執(zhí)行試點品種全生命周期質量管理的盲區(qū)。

集團公司類持有人主要沿用之前的企業(yè)組織機構，若MAH試點品種質量管理負責人在企業(yè)組織機構中層級偏低，質量管理部門在落實持有人主體責任過程中可能存在無法協調多部門、無法動員相關人員推進工作的風險。因此，在監(jiān)管過程中建議關注集團公司類持有人的組織機構及質量管理人員能否有效運行質量管理體系。

同時，建議監(jiān)管過程中關注持有人組織機構中專業(yè)人員的數量及能力，如：質量、生產、藥物警戒等專業(yè)人員的配備情況；上市放行人或者相關的團隊是否具備藥品生產、放行實踐經驗和對質量風險的識別、調查、評估的能力，是否能滿足試點品種上市后不良反應監(jiān)測與評價的要求。

3.2 生產和經營質量管理體系建立

藥品研發(fā)機構類持有人監(jiān)管過程中建議關注質量管理體系包含內容是否完整，如質量管理體系能否實現對受托方的有效監(jiān)督管理。集團公司類持有人主要委托子公司進行生產，應在原來對子公司審計的基礎上加強持有人對受托方的監(jiān)督管理制度，建議關注持有人質量體系與受托企業(yè)質量體系的有效銜接情況。同時建議關注不同類型持有人的經營質量管理體系建立情況。

3.3 藥物安全體系的建立

在MAH試點品種上市后，持有人應主動承擔藥品監(jiān)測與評價、藥品召回等方面的責任，不論是哪一類型的持有人，監(jiān)管過程中建議關注藥物安全體系制度和流程，關注建立的不良反應監(jiān)測制度和應急處置流程是否具有可操作性，如是否定期進行模擬以評價藥物安全體系運行的有效性。

3.4 委托生產、經營監(jiān)控體系及委托質量協議

采用委托生產、委托經營模式的持有人必須建立委托生產、委托經營監(jiān)控體系，持有人和受托方之間必須簽訂委托生產經營質量協議，從而有效落實企業(yè)質量管控責任，同時其中委托質量協議需要進一步明確持有人與受托生產企業(yè)、受托銷售企業(yè)的職責劃分，并通過制定管理規(guī)程落實各自的職責與工作程序。監(jiān)管過程中建議關注：①雙方的溝通機制；②對受托生產企業(yè)偏差管理和變更控制的參與程度和批準流程；③對受托方的現場審計和現場監(jiān)控制度；④上市放行前的審核機制；⑤委托質量協議的執(zhí)行情況等。

3.5 風險保障措施

藥品研發(fā)機構類持有人申報的MAH試點品種以優(yōu)先審評創(chuàng)新藥居多，集團公司類持有人和藥品生產企業(yè)類持有人申報的MAH試點品種以補充申請為主。為了有效提升持有人的質量安全責任承擔能力，監(jiān)管過程中建議關注持有人建立的風險保障措施及風險救濟模式，關注持有人與擔保人簽訂的擔保協議或者與保險機構簽訂的保險合同是否與MAH試點品種的藥物安全風險相適應。

4 結語

本文通過調查研究的方式，總結藥品研發(fā)機構類持有人、集團公司類持有人、藥品生產企業(yè)類持有人的特點，結合上市后持有人監(jiān)管風險，從組織機構與人員設置，生產和經營質量管理體系建立，藥物安全體系的建立，委托生產、經營監(jiān)控體系及委托質量協議，風險保障措施等方面提出了監(jiān)管重點，為建立健全持有人監(jiān)管制度提供參考。

參考文獻

[1] 廣東省藥品監(jiān)督管理局. 廣東省局落實“十三五”藥品安全規(guī)化任務2018年度工作計劃實施情況監(jiān)測報告[EB/OL]. [2019-05-01]. http：//www.gdda.gov.cn/publicfiles/ business/htmlfiles/gddaxxgk/1.3.1/201902/363173.htm.

[2] 江蘇省人民政府. 深化藥品器械審評審批制度改革鼓勵創(chuàng)新工作新聞發(fā)布會[EB/OL]. [2019-05-01]. http：//www. js.gov.cn/art/2018/10/11/art_46548_127.html.

[3] 浙江省食品藥品監(jiān)督管理局. 浙江省3家藥物研究機構獲批藥品上市許可持有人 [EB/OL]. （2019-02-02）[2019-05-01]. http：//zw.zjfda.gov.cn/info！detail.do？id=62038.