小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)與慢性肝病

陳穎 陳世耀

摘 要 小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）以小腸細(xì)菌種類(lèi)改變和（或）數(shù)量增加為特征，常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素包括胃腸解剖結(jié)構(gòu)改變、胃酸分泌過(guò)少、小腸運(yùn)動(dòng)障礙、免疫功能低下、胰腺功能不全和慢性肝病等。SIBO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為小腸液細(xì)菌培養(yǎng)。氫呼氣試驗(yàn)具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便和可重復(fù)性的特點(diǎn)，現(xiàn)已成為臨床上最常用的SIBO診斷方法。同時(shí)檢測(cè)呼氣中的甲烷豐度有助于提高SIBO的檢出率。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，36% ～ 68%的慢性肝病患者合并有SIBO。肝硬化伴門(mén)脈高壓患者合并SIBO會(huì)促進(jìn)肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生。以微生物學(xué)為基礎(chǔ)的治療可調(diào)整腸-肝軸的運(yùn)轉(zhuǎn)、減少SIBO，由此改善肝硬化患者的預(yù)后。腸道不吸收的抗生素是治療SIBO最有效的藥物。

關(guān)鍵詞 小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng) 氫呼氣試驗(yàn) 慢性肝病

中圖分類(lèi)號(hào)：R575； R363.21 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）15-0003-04

Small intestinal bacterial overgrowth and chronic liver disease

CHEN Ying1*， CHEN Shiyao1， 2**[1. Department of Gastroenterology， Minhang Hospital， Fudan University （Central Hospital of Minhang District）， Shanghai 201199， China； 2. Department of Gastroenterology & Hepatology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China]

ABSTRACT Small intestinal bacterial overgrowth （SIBO） is characterized by the alteration of bacterial species in the small intestine and their number increase. The risk factors of SIBO include anatomical alteration， dysmotility， immunodeficiency， pancreatitis， and chronic liver disease. Culture of intestinal aspirates is the gold standard for SIBO diagnosis. The hydrogen breath test， noninvasive， simple and repeatable technique， became the most common method to assess patients for SIBO. Measurement of exhaled methane helps with the positive rate. A meta-analysis indicated that SIBO was found in 36% - 68% of chronic liver disease patients and has been linked to the progression of cirrhosis and its complications. Therapy targeting gut microbiota which affects gut-liver axis is beneficial to improve the prognosis of cirrhosis. Antibiotics that are not absorbed in the intestine may be the most effective drugs for the treatment of SIBO.

KEy WORDS small intestinal bacterial overgrowth； hydrogen breath test； chronic liver disease

小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)（small intestinal bacterial overgrowth， SIBO）是一種以小腸細(xì)菌種類(lèi)改變和（或）數(shù)量增加為特征，并表現(xiàn)為腹脹、腹痛、腹瀉等非特異性癥狀的臨床綜合征[1]。腸道解剖結(jié)構(gòu)異常、小腸運(yùn)動(dòng)障礙、胃內(nèi)pH改變、免疫功能低下是常見(jiàn)的導(dǎo)致SIBO的原因[2]。慢性肝病、尤其是肝硬化患者由于小腸微絨毛受損以及胃腸道、肝、膽和胰腺等臟器的分泌減少，使得腸道微循環(huán)被破壞和胃腸道局部免疫防御機(jī)制受損，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，結(jié)腸細(xì)菌向小腸上移，發(fā)生SIBO[3]。SIBO會(huì)進(jìn)一步加劇腸黏膜屏障功能損傷、細(xì)菌易位和內(nèi)毒素血癥的程度，加重肝損傷。因此，SIBO—腸源性?xún)?nèi)毒素血癥—肝病形成了一個(gè)惡性循環(huán)。本文就慢性肝病中有關(guān)SIBO發(fā)生和治療的研究進(jìn)展作一概述，以期為慢性肝病治療提供一個(gè)新的研究方向。

1 慢性肝病中SIBO的發(fā)生機(jī)制

健康人體內(nèi)有一系列內(nèi)源性的機(jī)制維持小腸細(xì)菌數(shù)量及其組成的穩(wěn)定，如胃酸和胃蛋白酶破壞細(xì)菌、膽汁和胰酶抑制小腸細(xì)菌生長(zhǎng)、小腸移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)將腸內(nèi)容物推向結(jié)腸、回盲瓣防止結(jié)腸內(nèi)容物反流入小腸等。因此，SIBO的常見(jiàn)危險(xiǎn)因素包括腸道解剖結(jié)構(gòu)改變、胃酸分泌過(guò)少、小腸運(yùn)動(dòng)障礙、小腸疾病、免疫功能低下、胰腺功能不全和慢性肝病等[4]。SIBO的常見(jiàn)病因和相關(guān)疾病見(jiàn)表1。

一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，慢性肝病患者的SIBO患病率在36% ～ 68%間[5]。腸道和肝臟胚胎起源于前腸，腸道淋巴細(xì)胞起源于發(fā)育中的肝臟。大量研究表明，腸道和肝臟在解剖學(xué)和生物學(xué)功能上均存在內(nèi)在的關(guān)聯(lián)[6]。腸道和肝臟通過(guò)門(mén)靜脈相互關(guān)聯(lián)，肝臟80%的血液供應(yīng)來(lái)自門(mén)靜脈，而門(mén)靜脈中有來(lái)自腸道的一系列細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物、食物抗原和環(huán)境毒素等。正常情況下，腸道屏障（機(jī)械、生物、免疫和化學(xué)屏障）是阻止腸道細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入門(mén)靜脈的第一道防線(xiàn)；對(duì)自胃腸黏膜免疫監(jiān)視下逃逸的抗原和炎性因子，肝臟的固有免疫系統(tǒng)是第二道防線(xiàn)。1998年加拿大學(xué)者馬歇爾提出了“腸-肝軸”的概念，即當(dāng)腸屏障功能受損時(shí)，大量的細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物進(jìn)入門(mén)靜脈，激活肝臟的固有免疫系統(tǒng)如枯否細(xì)胞等，使之釋放一系列的炎性因子，各種細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)之間相互作用，破壞免疫防御網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的完整性，導(dǎo)致腸道黏膜及遠(yuǎn)隔器官損傷[6]。腸-肝軸的健全有賴(lài)于腸道屏障功能和肝臟解毒能力的平衡。Arab等[7]認(rèn)為，腸-肝軸在肝硬化門(mén)脈高壓的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用。腸道菌群移位可觸發(fā)肝臟免疫反應(yīng)，增加門(mén)脈壓力，加劇腸黏膜水腫和腸上皮損傷程度，導(dǎo)致更多的腸道菌群移位。

2 SIBO的臨床表現(xiàn)和診斷

腹脹、腹痛、腹瀉等非特異性癥狀是SIBO的常見(jiàn)臨床表現(xiàn)[2]。SIBO診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為小腸液細(xì)菌培養(yǎng)，通過(guò)內(nèi)鏡吸取Treitz韌帶以下的近端小腸液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)和菌落計(jì)數(shù)。2017年《美國(guó)胃腸病學(xué)雜志》發(fā)表的《北美共識(shí)：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗(yàn)》[8]中推薦，小腸液細(xì)菌培養(yǎng)的菌落計(jì)數(shù)>1×103 CFU/ml可診斷為SIBO。氫呼氣試驗(yàn)具有無(wú)創(chuàng)、簡(jiǎn)便和可重復(fù)性等特點(diǎn)，已成為臨床上最常用的SIBO診斷方法。氫呼氣試驗(yàn)使用的底物為糖類(lèi)物質(zhì)，包括葡萄糖、乳果糖和山梨醇等，尤以乳果糖呼氣試驗(yàn)（lactulose breath test）和葡萄糖呼氣試驗(yàn)（glucose breath test）的應(yīng)用最為廣泛。當(dāng)患者存在SIBO時(shí)，糖類(lèi)物質(zhì)進(jìn)入結(jié)腸前會(huì)被過(guò)度生長(zhǎng)的小腸細(xì)菌酵解而產(chǎn)生氫，氫經(jīng)腸黏膜吸收并彌散入血后由肺呼出?！侗泵拦沧R(shí)：胃腸道疾病中的氫和甲烷呼氣試驗(yàn)》中推薦，氫呼氣試驗(yàn)時(shí)乳果糖、葡萄糖、果糖和乳糖的用量分別為10、75、25和25 g，90 min內(nèi)呼氣中氫的豐度較基線(xiàn)值升高≥0.002個(gè)百分點(diǎn)可診斷為SIBO。部分SIBO患者的腸道內(nèi)存在產(chǎn)甲烷菌，后者能將氫轉(zhuǎn)化為甲烷，使氫呼氣試驗(yàn)結(jié)果無(wú)效。同時(shí)檢測(cè)呼氣中甲烷的豐度有助于提高SIBO的檢出率。各種SIBO診斷方法的優(yōu)缺點(diǎn)見(jiàn)表2。

3 SIBO與肝病

3.1 SIBO與非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）

NAFLD的全球流行率約為25%[9]。上海地區(qū)成人的NAFLD患病率為15.35%，其中15% ～ 25%患者的疾病會(huì)最終發(fā)展為脂肪性肝炎、肝纖維化甚至肝硬化[10]。NAFLD患者中50% ～ 78%存在SIBO，并與肝脂肪變性程度呈正相關(guān)性[6， 11-12]。Kapil等[12]發(fā)現(xiàn)，在非酒精性脂肪性肝炎相關(guān)的肝硬化患者中，伴有SIBO患者的血清內(nèi)毒素水平更高。Soza等[13]發(fā)現(xiàn)，肝損傷與SIBO導(dǎo)致的小腸運(yùn)動(dòng)障礙、腸源性?xún)?nèi)毒素吸收增加有關(guān)。這些研究結(jié)果提示，SIBO可能參與了NAFLD的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程。SIBO可提高門(mén)靜脈血流和肝臟中的內(nèi)毒素水平，誘導(dǎo)肝臟Toll樣受體-4表達(dá)，從而引起NAFLD患者肝臟的炎癥反應(yīng)和纖維化進(jìn)程[11]。

3.2 SIBO與肝硬化

研究顯示，SIBO與肝硬化患者的疾病嚴(yán)重程度、并發(fā)癥發(fā)生等相關(guān)[14-17]。徐愛(ài)蕾等[17]通過(guò)對(duì)81例慢性乙型肝炎患者進(jìn)行以葡萄糖為底物的氫呼氣試驗(yàn)檢測(cè)SIBO，然后比較了伴和不伴有SIBO患者的肝組織病理學(xué)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)SIBO患病率和呼氣中的氫豐度均隨患者肝纖維化程度加重而增高（P均<0.01）。一項(xiàng)對(duì)117項(xiàng)研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，肝硬化患者的SIBO患病率為40.8%（95% CI： 34.8% ～ 47.1%），且不同病因（酒精性、病毒性或其他）肝硬化患者的SIBO患病率間沒(méi)有顯著差異[18]。

目前已知有很多因素均會(huì)導(dǎo)致肝硬化患者發(fā)生SIBO，其中小腸運(yùn)動(dòng)障礙是最主要的原因，肝硬化患者合并SIBO后會(huì)進(jìn)一步增加并發(fā)癥的發(fā)生[19]（圖1）。肝硬化失代償期患者常合并有腹水和低蛋白血癥，由于內(nèi)臟的高動(dòng)力性循環(huán)狀態(tài)易導(dǎo)致腸黏膜水腫和運(yùn)動(dòng)障礙，使腸黏膜通透性增加，口盲通過(guò)時(shí)間延長(zhǎng)，內(nèi)容物在小腸內(nèi)的滯留時(shí)間延長(zhǎng)，引發(fā)腸道細(xì)菌過(guò)度繁殖，最終發(fā)生SIBO。Casafont Morencos等[20]對(duì)89例酒精性肝硬化患者進(jìn)行了以葡萄糖為底物的氫呼氣試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝功能Child-Pugh分級(jí)為C級(jí)的患者的SIBO患病率（48.3%）顯著高于Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)的患者（13.1%）和B級(jí)的患者（27.0%），合并腹水的患者的SIBO患病率（37.1%）顯著高于無(wú)腹水的患者（5.3%）。SIBO可導(dǎo)致血內(nèi)毒素水平增高和Toll樣受體-2、Toll樣受體-4表達(dá)增加，而內(nèi)毒素與內(nèi)毒素受體作用后會(huì)介導(dǎo)炎癥發(fā)生并促進(jìn)肝硬化進(jìn)展[16]。腸道菌群可直接透過(guò)黏膜屏障而移位或通過(guò)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入腹腔，引發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，繼而導(dǎo)致內(nèi)源性感染和內(nèi)毒素血癥發(fā)生，進(jìn)一步加重肝臟損傷[21-22]。

3.3 SIBO與肝性腦病

肝性腦病患者的腸道菌群嚴(yán)重失衡，而肝硬化合并SIBO患者也更易發(fā)生輕微型肝性腦病（minimal hepatic encephalopathy， MHE）[23-24]，腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)物的改變可能是誘因之一[25]。一項(xiàng)研究比較了利福昔明與利福昔明聯(lián)用益生菌治療MHE的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)加用益生菌治療可改變MHE患者腸道細(xì)菌的組成，減少產(chǎn)氨細(xì)菌屬的豐度[26]。Lunia等[27]的研究發(fā)現(xiàn)，MHE和早期肝性腦病肝硬化患者的SIBO患病率明顯高于無(wú)肝性腦病肝硬化的患者（分別為48.28%和46.67%、16.13%， P均=0.001），但MHE患者與早期肝性腦病肝硬化患者的SIBO患病率間無(wú)明顯差異。SIBO與顯性肝性腦病之間有無(wú)關(guān)聯(lián)，尚待進(jìn)一步研究的揭示[28]。

3.4 SIBO與肝硬化患者的營(yíng)養(yǎng)不良

在Child-Pugh分級(jí)為B和C級(jí)的肝硬化患者中，營(yíng)養(yǎng)不良患者的SIBO患病率顯著高于營(yíng)養(yǎng)良好患者（分別為81.4%和31.3%），而在Child-Pugh分級(jí)為A級(jí)的肝硬化患者中無(wú)此現(xiàn)象（SIBO患病率分別為20.7%和21.9%），多因素分析顯示SIBO是肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（比值比=9.63， 95% CI： 2.22 ～ 44.8； P=0.001）[18]。另一項(xiàng)關(guān)于SIBO與肝炎所致肝硬化患者營(yíng)養(yǎng)不良的相關(guān)性研究也得出了相同的結(jié)論[29]。

3.5 SIBO與肝癌

動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群失衡會(huì)促進(jìn)肝臟疾病進(jìn)展，促進(jìn)肝癌的發(fā)生[30]。原發(fā)性肝癌患者常常合并有SIBO，后者可導(dǎo)致腸源性?xún)?nèi)毒素血癥，而內(nèi)毒素作為T(mén)oll樣受體-4的配體，能激活Toll樣受體-4信號(hào)傳導(dǎo)通路，導(dǎo)致慢性肝功能損傷、肝炎和肝纖維化，最終促進(jìn)肝癌的發(fā)生、發(fā)展[31]。阻斷Toll樣受體-4信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)肝癌治療有重大意義。臨床上應(yīng)重視肝癌患者的SIBO檢測(cè)及其治療，以腸道菌群和Toll樣受體-4為治療靶點(diǎn)的藥物也許具有阻止肝硬化進(jìn)展為肝癌的作用。不過(guò)，既往的肝癌與SIBO或腸道菌群失衡的相關(guān)性探索主要為動(dòng)物模型研究，需進(jìn)行更多的臨床研究以獲取循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

4 SIBO的治療

研究認(rèn)為，腸-肝軸會(huì)通過(guò)腸道功能障礙和腸道菌群失衡影響肝硬化患者的臨床轉(zhuǎn)歸，而以微生物學(xué)為基礎(chǔ)的治療可調(diào)整腸-肝軸的運(yùn)轉(zhuǎn)、減少SIBO，由此可能改善肝硬化患者的預(yù)后?？股亍⑻貏e是腸道不吸收的抗生素（如利福昔明等）是目前治療SIBO最有效的藥物（表3）。至于其他治療藥物或方法，包括促胃腸動(dòng)力藥物、非選擇性b受體阻滯劑、益生菌以及經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)、肝移植術(shù)等，能否減少SIBO，仍需進(jìn)行大規(guī)模的臨床研究來(lái)予以明晰[19]。

5 結(jié)語(yǔ)

慢性肝病、尤其是肝硬化伴門(mén)脈高壓患者的SIBO患病率較高，而合并SIBO會(huì)促進(jìn)肝硬化并發(fā)癥的發(fā)生。腸-肝軸、SIBO和肝臟疾病相互關(guān)聯(lián)，相互影響。對(duì)SIBO進(jìn)行治療有助于延緩慢性肝病的進(jìn)展。

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