低劑量奧氮平治療雙相情感障礙患者的增效作用

劉超

(沈陽(yáng)市精神衛(wèi)生中心，遼寧 沈陽(yáng) 110168)

雙相情感障礙(biplar dsorder，BPD)屬于一種復(fù)雜性精神心理障礙，其主要特征表現(xiàn)為躁狂與抑郁反復(fù)間隙交替發(fā)作或循環(huán)發(fā)作[1]。BPD在我國(guó)患病率為0.4%，并呈逐年上升及年輕化趨勢(shì)發(fā)展，影響患者預(yù)后[2-3]。臨床針對(duì)BPD治療主要以心情穩(wěn)定劑和抗精神病性藥物為主，尤其針對(duì)雙相Ⅰ型、狂躁發(fā)作及混合發(fā)作患者禁止推薦單一抗抑郁藥物治療[4]。丙戊酸鈉緩釋片屬于一種心境穩(wěn)定劑，但治療雙相情感障礙存在一定藥物毒副反應(yīng)，部分患者難以耐受[5]。奧氮平屬于一種非典型抗精神病性藥物，療效確定，但高劑量可造成患者自主神經(jīng)紊亂，增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。因此，為提高治療安全性及有效性，我們采用低劑量奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療雙向情感障礙患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1臨床資料 遴選2016年4月至2018年4月期間在我院住院治療的BPD患者88例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)(CCMD-111)》[7]中對(duì)雙向情感障礙Ⅰ型的診斷標(biāo)準(zhǔn)者；貝克—拉范深躁狂量表(BRMS)評(píng)分超過22分者；年齡在18～80歲者；符合赫爾辛基對(duì)人體受試基本原則，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精依賴者；藥物依賴者；腦卒中、顱腦外傷等其他腦部器質(zhì)性疾病造成精神障礙者；合并精神分裂癥等其他精神疾病者；近6個(gè)月有電休克治療史者；嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者；對(duì)本實(shí)驗(yàn)藥物存在禁忌證或過敏體質(zhì)者；妊娠、哺乳期者；無法完成本實(shí)驗(yàn)受試要求者。88例患者隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各44例。觀察組中男26例，女18例；平均年齡(38.25±6.25)歲；平均病程(6.25±2.55)個(gè)月；文化程度：小學(xué)及以下10例，中學(xué)19例，高中或中專10例，大專或本科及以上5例。對(duì)照組男28例，女16例；平均年齡(38.66±6.27)歲；平均病程(6.31±2.62)個(gè)月；文化程度：小學(xué)及以下11例，中學(xué)20例，高中或中專7例，大?；虮究萍耙陨?例。兩組患者基線資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。

1.2方法 對(duì)照組給予丙戊酸鈉緩釋片[賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010595，規(guī)格：500 mg]治療，依據(jù)患者自身體質(zhì)量，起始劑量給予15 mg/(kg·d)，分別在早晚各服用一次，4周內(nèi)逐漸增加藥劑量至25 mg/(kg·d)，14 d為一個(gè)療程，連續(xù)干預(yù)2個(gè)療程。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上給予低劑量奧氮平(美國(guó) Eli Lilly Nederland B.V.，注冊(cè)證號(hào)：H20090977，規(guī)格：2.5 mg)治療，初始劑量為2.5 mg/d，7 d內(nèi)調(diào)整藥劑量增至5～10 mg/d，連續(xù)治療4周。兩組治療期間禁止服用其他抗精神病藥物，針對(duì)睡眠障礙患者給予其氯硝安定1 mg/d，住院期間統(tǒng)一患者飲食、作息。

1.3觀察指標(biāo) (1)量表評(píng)定：采用BRMS量表對(duì)患者躁狂程度進(jìn)行評(píng)估，采用5級(jí)評(píng)分法(0～4分)，共11個(gè)條目，分值為44分，分值越高，患者狂躁程度越嚴(yán)重；采用威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)(WCST)評(píng)定患者認(rèn)知功能，記錄總應(yīng)答數(shù)、正確應(yīng)答數(shù)、持續(xù)性錯(cuò)誤數(shù)以及完成分類數(shù)，計(jì)算WCST總分；采用言語記憶測(cè)驗(yàn)(HVLT-R)和持續(xù)操作測(cè)驗(yàn)(CPT)分別對(duì)患者言語記憶學(xué)習(xí)能力及持續(xù)注意力進(jìn)行評(píng)定。記錄兩組患者治療前后的BRMS、WCST、HVLT-R及CPT評(píng)分變化。(2)療效評(píng)定：依據(jù)BRMS減分率[(基線BRMS總分-治療后BRMS總分)/基線BRMS總分×100%]對(duì)兩組患者進(jìn)行療效評(píng)定，共分為4個(gè)維度，依次為治愈(BRMS減分率在90%及以上)、顯效(BRMS減分率在60%～89%)、好轉(zhuǎn)(BRMS減分率在30%～59%)及無效(BRMS減分率不足30%)，記錄兩組臨床總有效率。(3)自主神經(jīng)功能評(píng)定：24 h動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)(Hotler)監(jiān)測(cè)心率變異性(HRV)，記錄兩組患者治療前后正常RR間期標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)(可直觀衡量HRV大小)、低頻功率(LF，0.04～0.15Hz)(主要受交感及迷走神經(jīng)共同介導(dǎo)影響)及高頻功率(HF，0.15～0.40Hz)(可反映迷走神經(jīng)張力情況)，為避免LF及HF數(shù)值差異過大，均轉(zhuǎn)換為自然數(shù)的對(duì)數(shù)LnLF及LnHF。(4)生化指標(biāo)檢測(cè)：采集兩組患者治療前后的清晨靜脈血3 mL，經(jīng)V=3 000 r/min離心分離10 min，靜置后取上清液冷藏待檢。采用氧化法測(cè)定血清總膽紅素(TBIL)水平，采用溴甲酚綠法檢測(cè)血清白蛋白(Alb)含量，采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法檢測(cè)白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素-4(IL-4)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后的BRMS、WCST、HVLT-R、CPT評(píng)分比較 治療后，兩組患者BRMS和CPT評(píng)分顯著降低(P<0.05)，WCST評(píng)分顯著提高，觀察組改善效果顯著優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；組間及組內(nèi)不同時(shí)間點(diǎn)間的HVLT-R比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

注：與治療前比較，aP<0.05。

2.2兩組臨床療效比較 觀察組的治愈、顯效、好轉(zhuǎn)、無效分別為8例(18.18%)、19例(43.18%)、13例(27.55%)及4例(9.09%)，對(duì)照組分別為3例(6.82%)、12例(27.27%)、17例(38.64%)及12例(27.27%)，觀察組的臨床總有效率(90.91%)顯著高于對(duì)照組(72.73%)。

2.3兩組治療前后HRV指標(biāo)比較 與治療前相比，治療后，觀察組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，對(duì)照組均顯著降低(P<0.05)，組間對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別nSDNN(ms)治療前治療后LnHF治療前治療后LnLF治療前治療后觀察組44105.15±26.21106.42±27.122.41±0.282.38±0.254.05±0.583.98±0.53對(duì)照組44108.98±25.9992.36±26.28a2.49±0.312.11±0.22a4.09±0.613.54±0.34at0.6882.4701.2705.3780.3154.635P0.4930.0160.2070.0000.7530.000

2.4兩組治療前后血清TBIL、Alb、IL-1β、IL-4水平比較 治療后，兩組血清TBIL、Alb水平顯著升高(P<0.05)，血清IL-1β、IL-4水平均顯著降低(P<0.05)，觀察組改善效果優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

注：與治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組比較，bP<0.05。

3 討 論

BPD是精神科醫(yī)務(wù)工作者重點(diǎn)關(guān)注的精神衛(wèi)生問題，患者會(huì)表現(xiàn)出明顯且持久的心境高漲或低落，同時(shí)，還伴有相應(yīng)認(rèn)知功能及行為障礙，甚至出現(xiàn)幻覺、妄想等精神癥狀，因此，臨床為良好控制躁狂、抑郁癥狀，預(yù)防疾病反復(fù)復(fù)發(fā)，常選用心境穩(wěn)定劑、非典型抗精神病藥物治療[8]。丙戊酸鈉緩釋片可調(diào)控神經(jīng)中樞中γ-氨基丁酸能神經(jīng)環(huán)路，增強(qiáng)興奮性突觸傳遞功能，抑制介導(dǎo)γ-氨基丁酸轉(zhuǎn)氨酶的活性，進(jìn)而降低其對(duì)神經(jīng)中樞、腦脊液的刺激作用，達(dá)到糾正情緒紊亂的目的；同時(shí)，該藥物成分中的鈉離子可對(duì)癲癇、驚厥、躁狂有明顯抑制作用，通過調(diào)節(jié)蛋白激酶C信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，進(jìn)一步調(diào)節(jié)神經(jīng)傳導(dǎo)系統(tǒng)功能，抑制癲癇、躁狂樣電活動(dòng)[9]。奧氮平作為一種對(duì)5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、組胺H1等受體高親和力的選擇性阻滯劑，通過拮抗5-HTA2等多個(gè)受體來調(diào)控DA分泌紊亂，減少DAD2受體所介導(dǎo)的神經(jīng)遞質(zhì)釋放，從而達(dá)到鎮(zhèn)靜、改善認(rèn)知功能的目的[10]。但張付全等研究表明，大劑量奧氮平可造成心血管系統(tǒng)自主神經(jīng)的皮層及皮層下結(jié)構(gòu)損害，進(jìn)而增加心血管疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。徐勁節(jié)等[11]從代謝紊亂方面證實(shí)，大劑量奧氮平可對(duì)胰島β細(xì)胞功能造成損傷，促使胰島素的敏感度降低，增加機(jī)體葡萄糖的攝取量，造成血糖水平紊亂；同時(shí)，過度拮抗α1腎上腺素、組胺H1等受體，促使肥胖誘導(dǎo)蛋白過量分泌，可導(dǎo)致血脂代謝異常，從而增加心血管不良事件。

本資料結(jié)果顯示，低劑量奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片治療后，觀察組BRMS和CPT評(píng)分顯著降低，WCST評(píng)分顯著提高，均優(yōu)于對(duì)照組，且觀察組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組，提示低劑量奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片可減輕BPD患者躁狂癥狀，提高患者認(rèn)知功能及持續(xù)注意力，臨床療效顯著。其次，HRV指標(biāo)中SDNN、HF及LF對(duì)比發(fā)現(xiàn)，觀察組并未發(fā)生顯著性改變，而對(duì)照組均顯著降低，進(jìn)一步證實(shí)低劑量奧氮平不會(huì)對(duì)BPD患者造成自主神經(jīng)功能紊亂及增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，臨床應(yīng)用安全性高，與徐勇等[12]報(bào)道相符。于浚玫等[13]指出，機(jī)體抗氧化系統(tǒng)減弱，自由基水平上升及炎癥水平增強(qiáng)均參與BPD的發(fā)生和疾病進(jìn)展，血清TBIL及Alb均屬于非酶抗氧化物，其高水平表達(dá)可提高機(jī)體抗氧化能力，而血清IL-1β、IL-4屬于典型的促炎標(biāo)志物，可有效反映機(jī)體炎癥水平及免疫系統(tǒng)功能。本文中，觀察組治療后的血清TBIL、Alb水平顯著升高，血清IL-1β、IL-4水平顯著降低，較對(duì)照組改善效果更佳，說明低劑量奧氮平聯(lián)合丙戊酸鈉緩釋片可提高BPD患者機(jī)體抗氧化能力，消除氧自由基，降低炎癥水平，并能維持細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性，利于機(jī)體免疫力提高及預(yù)后改善。