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    離子液體在藥物提取中的應(yīng)用

    2019-09-24 09:07:26劉曉雨陳召趙曉昱王彥飛
    應(yīng)用化工 2019年9期
    關(guān)鍵詞:液體離子藥物

    劉曉雨,陳召,趙曉昱,王彥飛

    (天津科技大學(xué) 化工與材料學(xué)院 天津市海洋資源與化學(xué)重點實驗室,天津 300457)

    藥物提取作為藥物開發(fā)利用的重要環(huán)節(jié)之一,選擇合適的提取方法可以提高藥物的使用率、減少藥物成分的浪費,并且使制備含有天然藥物成分的制劑成為可能,有效提高藥物的生物利用度、減少副作用。藥物提取的傳統(tǒng)方法有固相萃取法、液液萃取技術(shù)、加熱回流和酶解法等,以上提取方法中依然存在一些問題[1-2],例如,植物藥和生物藥提取劑提取效率低、提取劑與產(chǎn)品分離工藝復(fù)雜、污染環(huán)境、有機萃取劑的用量較大和操作時間較長等,這為藥物研究與開發(fā)帶來很大的挑戰(zhàn)。

    離子液體(ILs)是指完全由陰陽離子組成,在室溫或較低溫度下(一般低于100 ℃)呈液態(tài)的有機鹽類[3]。與傳統(tǒng)的有機溶劑和常見的鹽水體系相比,離子液體具有獨特的物理化學(xué)性質(zhì),如不揮發(fā)或者極低的揮發(fā)性、熱穩(wěn)定性、液程范圍寬、良好的導(dǎo)電性與導(dǎo)熱性、不易燃、電化學(xué)窗口寬等,與有機溶劑和水優(yōu)良的混溶性以及有效地傳遞和吸收微波能的能力而引起生物和醫(yī)藥行業(yè)的關(guān)注[4],并且在化工合成[5-6]、電化學(xué)[7-8]、分析[9]、生物技術(shù)[10]、醫(yī)藥[11]和其它的行業(yè)[12-13]也得到快速的發(fā)展。

    近幾年來,關(guān)于藥物方面的研究成為熱點,最新的研究也主要集中在藥物的提取、合成、傳遞和藥物多晶型方面。本文主要綜述了近6年關(guān)于從植物及生物組分中提取藥物的相關(guān)報道。離子液體因其不僅具有可設(shè)計性,可以通過改變陰陽離子的搭配來改變離子液體的性質(zhì),或者在陰陽離子上引入相應(yīng)的官能團以實現(xiàn)特定的功能從而呈現(xiàn)出結(jié)構(gòu)的多樣性,且不同結(jié)構(gòu)的離子液體表現(xiàn)出不同物理化學(xué)性質(zhì)[14-15],同時具有可重復(fù)利用、環(huán)保、高效和特殊的生物活性等優(yōu)勢,在解決傳統(tǒng)藥物提取工藝中的存在問題上發(fā)揮著重要的作用,在藥物研究領(lǐng)域備受關(guān)注[16]。

    1 在植物中藥物提取的應(yīng)用

    離子液體作為綠色可設(shè)計的溶劑被廣泛應(yīng)用于從植物中提取藥物活性成分,并借助輔助手段可大幅度提升萃取效率,例如液-液萃取(LLE)、超聲輔助萃取(UAE)和微波輔助萃取(MAE)等[17]。

    1.1 黃酮類化合物的提取

    黃酮類化合物主要是一種具有2-苯基色原酮的化合物,在防治及治療老年高血壓、腦溢血、糖尿病以及過敏性疾病等發(fā)揮著重要的作用。Zhang等[18]使用微波輔助法研究了從黃芩中提取黃酮類化合物(黃芩苷、漢黃芩苷、黃芩素和漢黃芩素),結(jié)果表明4種萃取物的產(chǎn)率分別是5.18%(30 min),8.77%(90 s),16.84%(30 min)和18.58%(3 h),與傳統(tǒng)的萃取方法相比,在萃取效率上有明顯地提升,并且發(fā)現(xiàn)離子液體中陰離子種類(Br-、 Cl-、BF4-、OAc-和CF3SO3)和咪唑陽離子上取代的烷基鏈的長度([C2mim]+、[C8mim]+、[C10mim]+和[C12mim]+等)也會對萃取效率產(chǎn)生影響,萃取產(chǎn)率隨著烷基鏈的增長而減小,含Br-離子液體對萃取效率有較強的影響,其原因可能是Br-與4種萃取物發(fā)生較強的相互作用,Xie[19]和Swatloski[20]在研究離子液體萃取能力過程中也得到了相似的結(jié)論。

    馮吉等[21]研究了可以用于降低血小板聚集、預(yù)防心腦血管疾病的一類多酚化合物的提取,在超聲輔助條件下,以1-丁基-3-咪唑四氟硼酸鹽代替有機溶劑為萃取劑提取虎杖中的虎杖苷和白藜蘆醇,集提取、分離和純化于一體,具有提取時間短、溶劑用量少、操作過程簡單的特點。張露月等[22]以離子液體[Bmim]BF4為萃取劑提取金釵石斛總黃酮和石斛堿,與傳統(tǒng)的加熱回流方式相比,兩組分的產(chǎn)率都有很大地提高,提取時間由90 min降為185 s,并且掃描電鏡(SEM)觀察后發(fā)現(xiàn):離子液體微波協(xié)同處理后對結(jié)構(gòu)的破壞更為嚴重,張冕[23]在采取離子液體-微波輔助方法提取女貞子中特女貞苷時,比較不同的提取方式對植物結(jié)構(gòu)形貌(見圖1)的破壞程度也同樣發(fā)現(xiàn),離子液體處理后的植物細胞破壞最為顯著,表明離子液體可有效地吸收微波能量,提高微波提取效率。杜芳艷等[24-26]分別研究了利用離子液體從海紅果渣、構(gòu)樹葉和銀杏葉中提取了總黃酮的工藝。

    圖1 女貞子掃描電鏡圖Fig.1 Scanning electron microscopy of Ligustrum lucidum

    1.2 生物堿的提取

    生物堿的性質(zhì)與堿相似,主要存在于植物中,有較強的生物活性和光學(xué)活性,是中草藥中重要的有效成分之一。Wang等[27]采用超聲波輔助萃取法研究黃柏中3種生物堿的提取過程,探究了離子液體的濃度、超聲處理的時間、超聲功率和固液比對萃取效率的影響規(guī)律,采用響應(yīng)曲面法優(yōu)化提取條件,實驗結(jié)果說明幾乎可以完全提??;Freire等[28]研究了離子液體對雙水相萃取系統(tǒng)萃取能力的影響,以萃取生物堿(咖啡因和尼古丁)為例,考察了無機鹽離子和離子液體的種類等因素對生物堿萃取效果的影響,結(jié)果表明當無機鹽(K3PO4)和離子液體([C4mim][CF3SO3])的濃度分別是25%和40%時,即可完全萃取,這是由于兩種鹽(離子液體和K3PO4)與原有溶劑發(fā)生相互作用,增大了溶劑的氫鍵接受能力。

    1.3 桂皮酸類藥物提取

    阿魏酸作為桂皮酸類的衍生物之一,具有抗氧化、降低血脂和防冠心病等生理功能,常用的提取工藝主要有堿醇法和酶法-堿法協(xié)同、超聲輔助堿醇提取法等。劉婷婷等[29]研究提取川芎中的阿桂酸,考察了萃取劑類型、料液比、超聲時間等對萃取效率的影響,最終確定離子液體[Bmim]BF4作為萃取劑,料液比1∶6 g/mL,超聲時間50 min,提取率可以達到0.073 3%,優(yōu)于傳統(tǒng)溶劑,工藝也較穩(wěn)定。

    1.4 醇類藥物的提取

    Ferreira等[30]采用甘氨酸-甜菜堿離子液體(AGB-ILs)類似物的水溶液從挪威云杉結(jié)中萃取得到具有抗癌和抗氧化特性的7-羥基山楂醇藥物,該法與傳統(tǒng)的連續(xù)索氏提取法相比,具有提取產(chǎn)率高(9.46%)且綠色無污染的優(yōu)點。為了提高聚戊烯醇的萃取效率,李希方等[31]使用甲醇溶液溶解AgNO3為萃取劑,可以得到質(zhì)量分數(shù)為75%的PPs,但是由于甲醇易于揮發(fā),導(dǎo)致AgNO3的濃度難以控制,后采用具有極低的揮發(fā)性和熱穩(wěn)定性的離子液體與AgNO3形成[Bmim]PF6-AgNO3體系萃取銀杏葉中的聚戊烯醇,萃取率可以達到93.13%,并且與甲醇水溶液相比,所需的Ag+濃度較低,反應(yīng)時間短,具有更強的萃取能力。

    1.5 其它

    除了在上述分類藥物提取中的應(yīng)用,離子液體還在其它類別的藥物提取中有應(yīng)用。在秦艽作為傳統(tǒng)的中藏藥之一,主要含有獐牙菜苦苷、龍膽苦苷、獐牙菜苷等一系列有效成分,楊玉良等[32]催化合成[Bmim]Br,與甲醇成為共溶劑萃取秦艽中的3種主要成分,通過優(yōu)化工藝參數(shù),提取率明顯提高。陳嘉曦等[33]優(yōu)化研究以離子液體[Bmim]Tf2N為萃取劑和微波吸收劑提取穿心蓮中穿心蓮內(nèi)脂和脫水穿心蓮內(nèi)脂的工藝過程,兩種物質(zhì)的萃取率分別為16.08 mg/g和4.76 mg/g,與傳統(tǒng)的溶劑萃取回流法(HRE)相比,本方法有快速高效、對環(huán)境無污染的特點。蘇文斌等[34]在微波輔助萃取條件下,采用親水性離子液體([BPy]Br)和磷酸二氫鉀形成的雙水相體系提取姜黃素類化合物,提取率比傳統(tǒng)的熱回流技術(shù)提高100倍,曾穎等[35]同樣采用離子液體{[Cnmim]Ac(n=2,4,6,8)}與磷酸二氫鉀組成的雙水相體系萃取木瓜中的木瓜蛋白酶,取得較好的效果。

    2 在生物體組分中藥物提取的應(yīng)用

    眾所周知,生物體內(nèi)成分組成的復(fù)雜性以及多變性,為特異性藥物的研制帶來很大的挑戰(zhàn)。離子液體因其具有生物活性、專一性和良溶劑特性的優(yōu)勢,為生物體內(nèi)藥物提取帶來了福音。

    2.1 DNA的提取

    Clark等[36]發(fā)現(xiàn)3種磁性離子液體對母體中DNA的萃取快速且高效,使用[(C8)3BnN+]-[FeCl3Br-]離子液體可以得到單鏈和雙鏈的小分子DNA,使用[(C16BnIM)2Cl122+][NTf2-,F(xiàn)eCl3Br-]離子液體可以得到單鏈和雙鏈的大分子DNA,但是離子液體[(C16BnIM)2Cl122+][FeCl3Br-]萃取時含有的蛋白質(zhì)含量較少。利用離子液體在萃取DNA過程中發(fā)現(xiàn),ILs對DNA的萃取具有較強的選擇性,并且將磁性ILs應(yīng)用于從細菌裂解物中的DNA提取,得到較好的效果。

    2.2 蛋白質(zhì)的提取

    Taha等[37]研究發(fā)現(xiàn),基于膽堿基緩沖液離子液體(GB-ILs)、(GBs)組成的雙水相系統(tǒng)對牛血清白蛋白有較好的萃取能力,幾乎可以完全萃取,并且在此系統(tǒng)中蛋白質(zhì)穩(wěn)定,不會發(fā)生變異,可以與傳統(tǒng)的穩(wěn)定劑(蔗糖、TES、Tricine和HEPES等)達到相同的效果,這是因為基于膽堿基緩沖液的離子液體(GB-ILs)與蛋白質(zhì)間有較強的氫鍵和色散交互作用,使蛋白質(zhì)更容易向離子液體富集相移動,達到萃取的目的。

    2.3 酰胺類化合物的提取

    離子液體不僅對促進液相系統(tǒng)萃取能力有重要作用,同時可以提高固相材料的萃取能力,例如Wu等[38]使用離子液體([C16mim]Br)修飾磁性氧化石墨烯納米材料,作為半纖維固相萃取劑用于萃取人體尿液中的頭孢菌素,優(yōu)化了磁性石墨烯和表面活性劑的數(shù)量、溶液的pH、離子強度和萃取時間等萃取條件,最后產(chǎn)率可以達到84.3%~101.7%,實驗還發(fā)現(xiàn)離子液體對石墨烯吸附頭孢菌素有很強的促進作用,當無離子液體時,頭孢菌素基本不吸附。

    2.4 磷脂同系物的分離提取

    師維等[39]研究利用離子液體([Emim]Br)分離生物體細胞內(nèi)的磷脂同系物磷脂酰絲氨酸(PS)和磷脂酰膽堿(PC)的過程,采用有機溶劑(甲醇/正己烷)稀釋離子液體,減小離子液體的粘度,發(fā)現(xiàn)離子液體中的陰離子(Br-)結(jié)構(gòu)顯著影響分離性能,同時對PC 和PS 的分離有較強的選擇性;離子液體與稀釋劑在兩種磷脂同系物分離中存在協(xié)同促進作用;通過量子計算發(fā)現(xiàn),與PS相比,PC 與[Emim]Br 之間有更強的相互作用,促進了兩者的選擇性分離。

    3 結(jié)束語

    離子液體特殊的理化性質(zhì)與其陰陽離子的可設(shè)計性密不可分,研究的重點也在于如何選擇有效的陰陽離子以制備滿足要求的離子液體。離子液體作為一種環(huán)保型的溶劑為活性藥物的提取提供了新的方向,不僅可以作為萃取劑,還可以作為穩(wěn)定劑和分析劑等,與傳統(tǒng)的萃取方法相比具有特殊的生物活性,可以有效地避免揮發(fā)有機溶劑的使用,并且具有用量少、可循環(huán)使用的特點,但是,因為離子液體的毒理作用未知以及生產(chǎn)成本的問題,在工業(yè)化的應(yīng)用上未得到廣泛的應(yīng)用。目前,對于藥物靶向性的研究成為熱點,離子液體在藥物傳遞、制劑中也得到嘗試應(yīng)用,在未來,離子液體與活性藥物經(jīng)設(shè)計與組裝有望在藥物的特異性釋放、緩釋方面大有作為。

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