EGFR-TKIs治療非小細胞肺癌EGFR罕見突變的研究進展

杜文興 沃楊 盧通 王元勇 矯文捷

1 前言

肺癌是目前最常見的癌癥，也是導致癌癥死亡的首要原因，其中非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）占85%以上[1,2]。隨著靶向癌基因的發(fā)現(xiàn)和對NSCLC進展分子驅(qū)動因素的研究不斷發(fā)展，NSCLC患者的生存結(jié)果不斷改善。2004年首次發(fā)現(xiàn)NSCLC患者細胞內(nèi)發(fā)生表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變[3]，大約10%-15%高加索患者和高達50%的亞洲NSCLC患者攜帶EGFR突變[4-6]，其中女性多發(fā)，多數(shù)患者不吸煙或輕度吸煙，組織病理學以肺腺癌為主[7]。我國最新的指南推薦EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）作為EGFR突變晚期NSCLC患者的一線標準治療。

多項臨床研究[8-14]明確證實，相比于傳統(tǒng)化療，伴有EGFR突變的NSCLC患者對EGFR-TKIs單藥治療更敏感，EGFR-TKIs治療的總有效率（overall response rate, ORR）大于70%，中位無進展生存期（progressionfree survival, PFS）長達9.6個月-18.9個月，中位總生存期（overall survival, OS）達21.6個月-34.1個月。然而，因為EGFR罕見突變相對治療效果較差，會對研究結(jié)果帶來負面影響，所以大部分研究EGFR-TKIs療效的臨床試驗都不包含罕見突變患者[15,16]，另外EGFR罕見突變本身就少見，就導致臨床試驗中這部分患者數(shù)量較少。由于EGFR罕見突變患者樣本量少且具有高度異質(zhì)性，EGFR-TKIs對EGFR罕見突變患者的療效至今仍然不清楚。隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展，EGFR罕見突變的檢出率會不斷增加，更清楚地了解這部分患者對各種TKIs治療的敏感性有著重要意義。本文就EGFR罕見突變類型與EGFRTKIs的療效關(guān)系進行綜述，為攜帶EGFR罕見突變的晚期NSCLC患者合理選擇治療方式提供指導和建議。

2 EGFR的生物學特征和EGFR基因突變

表皮生長因子受體（EGFR/her1/erbB1）屬于酪氨酸激酶受體家族，也被稱作HER家族或erbB家族，這個家族其他成員包括HER-2（Neu, ErbB2）、HER-3（ErbB3）和HER-4（ErbB4）。EGFR是一種跨膜受體，結(jié)構(gòu)上分為胞外區(qū)（細胞外配體結(jié)合區(qū)）、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū)（細胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)）三部分。當EGFR胞外區(qū)與相應配體結(jié)合后，細胞內(nèi)的酪氨酸激酶區(qū)被激活，導致自身磷酸化，從而為多種下游分子提供停泊位點，啟動下游信號轉(zhuǎn)導通路[17]。EGFR-TKIs就是一類作用于細胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的小分子藥物，通過阻斷EGFR信號通路，從而抑制NSCLC的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲[18]。

EGFR基因位于第七號染色體短臂（7p12-14）上，長約118 kb，由28個外顯子組成[17]。編碼EGFR激酶域的基因位于18號-24號外顯子，而NSCLC患者EGFR突變主要發(fā)生在18號-21號外顯子，當編碼EGFR激酶域的基因發(fā)生突變時會導致受體激酶活性增加，所以EGFR基因突變常被稱為EGFR激活突變[19,20]。其中19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變，這兩種突變類型約占所有EGFR突變的90%，被稱為EGFR常見突變或EGFR經(jīng)典突變，且這兩種突變都會導致酪氨酸激酶域的激活（與對EGFR-TKIs的敏感性相關(guān)），所以這兩種突變又常被稱為EGFR敏感突變[21]。而其他EGFR突變類型因突變率低，一般統(tǒng)稱為EGFR罕見突變或EGFR不常見突變[22]，包括G719突變、E709X突變、19號外顯子插入突變、20號外顯子插入突變、T790M點突變、S768I點突變、L861Q點突變等。

3 18號外顯子突變

18號外顯子突變約占所有EGFR突變的3%-4%，包括點突變和缺失/插入突變，其中點突變包括G719X及其變體（G719A/G719S/G719C等）和E709X，缺失突變包括delE790_T710insD等。

G719X點突變是18外顯子突變最常見的突變類型，約占EGFR罕見突變的20%[23]。Kobayashi等[24]的研究提出，與第一代TKIs相比，G719X突變對第二代TKIs（阿法替尼或來那替尼）的敏感性更強。大量臨床研究結(jié)果支持這一觀點（表1）[10,22,23,25-29]，第一代TKIs治療G719X突變的NSCLC患者的反應較好（ORR：14%-53.3%，中位PFS：5.98個月-11.6個月，中位OS：16.4個月-25.2個月），但相比于經(jīng)典突變敏感性還是略低；而第二代TKIs治療G719X突變的NSCLC患者的總有效率為75%-77.8%，中位無進展生存期為12.1個月-13.8個月，中位總生存期為26.9個月，敏感性與經(jīng)典突變相似，可見G719X突變對第二代TKIs的敏感性要更高。目前尚缺乏G719X突變對第三代TKIs敏感性的臨床研究。所以，推薦攜帶G719X突變的晚期NSCLC患者首選第二代EGFRTKIs作為一線治療。

E709X點突變占所有EGFR突變的比例小于0.5%[23]。由于檢測技術(shù)的限制，E709X突變的發(fā)生率偏低，又因其多與其他突變聯(lián)合出現(xiàn)，所以有關(guān)E709X突變與TKIs療效關(guān)系的系統(tǒng)研究較少。Wu等[30]的研究證明（表1），E709X突變對第一代TKIs敏感，但敏感性比EGFR經(jīng)典突變略低（ORR： 50.0% vs. 74.1%）。雖然沒有大樣本臨床試驗證明E709X與第二代TKIs療效的關(guān)系，但Heigener等[31]的研究發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象，經(jīng)一線治療進展后的10例G719X突變患者，再用阿法替尼治療失敗時間為2.6個月，而攜帶E709X突變的4例患者治療失敗時間達12.2個月，這個結(jié)果提示E709X突變可能對第二代TKIs阿法替尼更敏感。現(xiàn)在的問題是E709X突變患者接受不同EGFR-TKIs治療獲益是否相同，則需要大樣本量的臨床試驗來進一步驗證。

在所有18號外顯子缺失突變中，delE790_T710insD突變是最為常見的一種類型，約占總EGFR突變的0.16%[28]。目前暫時缺乏delE790_T710insD突變與第一代TKIs療效關(guān)系的系統(tǒng)研究，Kobayashi等[32]的臨床前研究則認為該突變是對EGFR-TKIs最不敏感的18號外顯子突變。后來Wu等[30]報道的5例delE790_T710insD突變患者對第一代TKIs治療的反應均較差（表1）。但最近1例個案報道[33]表明該突變患者接受阿法替尼治療兩個月后，影像學顯示病灶明顯縮小，這提示我們delE790_T710insD突變患者可能對第二代TKIs敏感。其他更少見的18號外顯子基因突變對EGFR-TKIs有反應的包括：V689M、S720P/F、P699S、N700D、E709Q、G721A、V740A、L718P等；對EGFRTKIs耐藥的包括：E711K、G721D、G729R、I744M、K708M、L692P、L703F、L703P等；敏感性不確定的有：I715S、L718P、L688P、P694X、G724S等[34]。

4 19號外顯子突變

19號外顯子突變包括一種經(jīng)典突變即缺失突變（約占所有EGFR突變的50%）[35]，其他則是罕見突變包括不常見缺失突變、插入突變和點突變等。

19號外顯子缺失突變主要是指保守模體LREA（殘基747-750）缺失（屬于經(jīng)典突變類型），其中最常見的一種類型是delE746-A750（66.1%），其次是delL747-P753insS（56.8%）；但仍存在幾種其他不常見缺失突變類型，不同缺失突變類型對EGFR-TKIs的敏感性并不相同[36,37]。Kuei-Pin等[36]的研究提出，在不同氨基酸位置缺失的NSCLC患者中，EGFR-TKI治療的反應可能不同，19號外顯子非LRE缺失的患者對EGFR-TKIs的反應比LRE缺失的患者更差。這一研究提示，并不是所有19外顯子缺失突變都對EGFR-TKIs有很好的敏感性，隨著測序技術(shù)的進步，針對19號外顯子非LRE缺失的患者應如何用藥，將會成為下一步研究的一個重要方面。

19號外顯子插入突變即使在罕見突變中也較少見，約占所有EGFR突變的0.2%。最早有病例報道[38]表示1例伴19外顯子插入突變NSCLC患者對第一代TKIs吉非替尼敏感，無進展生存期為10.4個月，總生存期為29.5個月。之后He等[39]的體外試驗表明，攜帶19外顯子插入突變的Ba/F3細胞對第一、二代TKIs敏感，但比經(jīng)典突變的敏感性低。且Lin等[40]的臨床試驗也證明了這一觀點（表2），3例19號外顯子插入突變患者對TKIs治療具有敏感性，結(jié)果為1例部分緩解，1例病情穩(wěn)定，1例病情進展。結(jié)合公開數(shù)據(jù)分析得出，19外顯子插入突變患者接受EGFR-TKI治療的敏感性低于經(jīng)典突變患者（ORR: 56%，中位PFS: 10.4個月）。由于該突變發(fā)生率低，19號外顯子插入突變與TKIs療效的關(guān)系仍需要更多大樣本量的系統(tǒng)研究證實。

表1 攜帶EGFR18號外顯子基因突變的患者對EGFR-TKIs的療效Tab 1 Activity of EGFR-TKIs in patients harboring exon 18 mutation

其他19號外顯子罕見突變類型報道較少，它們對不同EGFR-TKIs的敏感性也各不相同，對TKIs有反應的包括：P733L/S、N756D、E758G、N756D、E758G等；對TKIs耐藥的包括：D761Y/N、E746V、L747S/P、R748W、V742A等；敏感性不確定的有：G735S、P733L、S752Y、T751I、V738F、V742A等[34]。

5 20號外顯子突變

20號外顯子突變包括插入突變，T790M點突變和S768I點突變等。20號外顯子插入突變是EGFR罕見突變中最常見的一種突變類型，約占EGFR罕見突變的30%，占所有EGFR突變的4.8%-12%，已檢測出64種不同的突變亞型，其中最常見的一種是D770_N771>ASVDN（21%）[23,41,42]。突變插入的位置和大小變化很大，從3 bp-12 bp不等，這可能是該突變患者對EGFR-TKIs的敏感性高度異質(zhì)的原因[37,41,43]。既往研究[22,23,41]表明（表3），當接受第一、二代EGFR-TKIs治療時，攜帶20號外顯子插入突變患者的總有效率為0%-11%，中位無進展生存期為2個月-3個月，總生存期與野生型EGFR患者相似?？梢姅y帶20外顯子插入突變的患者對第一、二代TKIs藥物反應較差，可將化療作為該突變患者的一線治療方案。而最近Lee等[44]的臨床前研究表明，第三代EGFR-TKI奧西替尼對包括H773insH突變體在內(nèi)的20號外顯子插入突變細胞和野生型EGFR細胞均有較強的殺傷作用。隨后Fang等[42]的臨床研究首次證實了奧西替尼在20號外顯子插入突變的晚期NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性（中位PFS：6.2個月）。由此可知，20號外顯子插入突變患者接受第三代TKIs奧西替尼治療受益可能會更好，但仍需要更多臨床試驗驗證。近來有體外研究[45]用阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療20外顯子插入突變，結(jié)果表明，對于EGFR A767_V769dupASV和EGFR Y764_V765insHH，西妥昔單抗或阿法替尼單獨治療對腫瘤的形成無明顯抑制作用；然而，阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療對腫瘤生長有顯著抑制作用，且無明顯的體質(zhì)量減輕和皮疹。這提示我們當TKIs治療反應欠佳時，可以考慮聯(lián)合其他藥物共同使用，或許會有更好的療效。

表2 攜帶EGFR 19號外顯子基因突變的患者對EGFR-TKIs的療效Tab 2 Activity of EGFR-TKIs in patients harboring exon 19 mutation

表3 攜帶EGFR 20號外顯子基因突變的患者對EGFR-TKIs的療效Tab 3 Activity of EGFR-TKIs in patients harboring exon 20 mutation

原發(fā)性T790M突變發(fā)生率約占所有EGFR的3%[46]，該突變對第一、二代EGFR-TKIs的敏感性偏低。有研究證明（表3）[22,26,47]，攜帶T790M突變的患者接受第一、二代EGFR-TKIs治療后中位無進展生存期為1.4個月-2.9個月，中位總生存期為14.9個月-16.89個月；即使與敏感突變共存，復合T790M突變對第一、二代TKIs的敏感也不高。T790M突變還被認為是第一、二代EGFR-TKIs獲得性耐藥機制中最常見的突變類型，對TKIs獲得性耐藥的患者中約50%存在繼發(fā)性T790M突變[48]。但隨著第三代TKIs的出現(xiàn)，繼發(fā)性T790M突變患者有了更好的生存結(jié)果，Mok等[49]的III期研究比較了奧西替尼和傳統(tǒng)化療對T790M耐藥突變NSCLC患者的療效，研究結(jié)果顯示，奧西替尼組明顯優(yōu)于傳統(tǒng)化療組（ORR：71% vs 31%，中位PFS：10.1個月 vs 4.4個月），且對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移患者的療效更好。雖然已證實奧西替尼對T790M突變具有很好的療效，但其治療一段時間后會再次出現(xiàn)耐藥的情況，而對于奧西替尼發(fā)生耐藥的后續(xù)治療仍有待進一步的研究。

S768I點突變可以單獨發(fā)生，但常與其他EGFR敏感突變共同出現(xiàn)，約占所有EGFR突變的2%-3%。Leventakos等[50]的研究證實S768I突變對第一代EGFR-TKIs敏感，但敏感性差異很大（PFS：3個月-20個月，OS：5個月-51個月），且多項臨床研究證明（表3）[6,22,25,27,28,51]，S768I點突變對第一代TKIs的敏感性略低于經(jīng)典突變（ORR：50%，中位PFS：6個月-8個月)。Banno等[52]的體外研究指出，相比于第一、三代TKIs，S768I突變對第二代TKIs阿法替尼有更高的敏感性，臨床研究結(jié)果也支持這一觀點（表3）[22]，S768I突變患者接受阿法替尼治療的總有效率為100%，中位無進展生存期為14.7個月，遠比第一代TKIs的敏感性好。因此，S768I突變患者選擇第二代TKIs治療獲益會更大，但也應注意個體的敏感性差異。

20號外顯子其他罕見突變對TKIs敏感的突變有：V765A、T783A、V774A、S784P、R776C、R776H、V765M、G779C、G779F、G779S、T783A、T783I、L798F、L798H、K806E、Q812R、L814P等；不敏感的突變有：D770_N771 ins NPG/D770_N771insNPG、N771GY delN771insGY、N771dupN A767_V769dupASV、H773_V774insH，、770_771ins VDSVDNP等；突變敏感性不確定的有：G810S、L792P、T783A等[34]。

6 21號外顯子突變

21號外顯子突變除包括一種經(jīng)典突變即L858R點突變（約占所有EGFR突變的40%）之外[35]，還包括一部分對TKIs反應不同的點突變。Leduc等[53]的研究表明，這些點突變多數(shù)對EGFR-TKIs的敏感性要比L858R點突變低（中位PFS：4.5個月 vs 10.4個月，P=0.003；OS：12.2個月 vs 16.9個月，P=0.04）。21號外顯子突變除L858R點突變以外最常見的就是L861Q點突變，約占所有EGFR突變的1%[54]。多項研究[10,26,27,55-57]表明（表4），L861Q突變對第一代EGFR-TKIs敏感（ORR：33.3%-46.7%，PFS：5.16個月-8.90個月，OS：14.49個月-21.98個月），但敏感性不如經(jīng)典突變，而且復合L861Q突變對一代TKIs的敏感性比L861Q單突變要好得多（ORR: 88.9% vs 39.6%）。Yang等[22]的分析表明L861Q突變患者接受阿法替尼治療的總有效率為56.3%、無進展生存期為8.2個月、總生存期為17.1個月。可見第二代TKIs治療L861Q突變患者的療效比第一代TKIs更好，這與18外顯子G719X突變，20外顯子S861I突變具有相似性。攜帶L861Q突變的患者對第三代TKIs的敏感性至今沒有系統(tǒng)臨床研究，但Masuzawa等[58]的體外試驗發(fā)現(xiàn)，復合T790M的L861Q突變對第三代EGFR-TKIs的敏感性要比復合T790M的經(jīng)典突變高10倍-100倍，這提示我們第三代TKIs對伴有L861Q突變患者可能有不錯的療效，期待進一步的臨床試驗驗證。目前還是認為L861Q突變患者選擇二代TKIs阿法替尼作為首選治療獲益更大。

其他21外顯子罕見突變發(fā)生率低，它們對EGFRTKIs有反應的有：A871V/G、E868G、L836C、L838P、L839T、L861Q/R、L863D等；耐藥的有：G857E、V851I、A859T、G863S、G874S、K860E、L862Y、N826Y、N826S等；敏感性不確定的有：E866K、H835L、H870R、I853T、T847I、V851X等[34]。

表4 攜帶EGFR 21號外顯子基因突變的患者對EGFR-TKIs的療效Tab 4 Activity of EGFR-TKIs in patients harboring exon 21 mutation

7 復合突變

復合突變是指在NSCLC患者腫瘤細胞中同時檢測到兩種或兩種以上不同類型的EGFR突變，約占所有EGFR突變的2.75%-14%[23,32,51]。EGFR復合突變大致可分為三類：雙經(jīng)典突變、經(jīng)典突變與罕見突變共存，以及不同罕見突變共存。Xu等[26]的研究表示，與伴經(jīng)典突變的T790M復合突變相比，經(jīng)典突變與其他罕見突變共存的復合突變對TKIs的敏感性更好（ORR: 55.6% vs 22.2%)，且雙經(jīng)典突變對TKIs的敏感性是所有復合突變中最好的（ORR: 71.4%）。并且有研究證實[59,60]，接受EGFR-TKIs治療后，經(jīng)典突變和罕見突變共存的復合突變比僅含罕見突變的復合突變的預后更好。所以，總體上來說，三類復合突變對EGFR-TKIs的敏感性由強到弱依次是：雙經(jīng)典突變，經(jīng)典突變伴罕見突變的復合突變，僅含罕見突變的復合突變。且經(jīng)典突變伴耐藥罕見突變的復合突變比經(jīng)典突變伴敏感罕見突變的復合突變的反應差，這提示EGFR復合突變對TKIs的療效可能受到各伴隨突變對TKIs敏感性的影響，例如，攜帶T790M耐藥突變的患者預后普遍比較差。然而，復合20外顯子插入突變并沒有表現(xiàn)出這種規(guī)律，過去常認為20號外顯子插入突變是一種耐藥突變[37]，最近有一項大型回顧性研究[6]卻給出了不同的答案，復合20外顯子插入突變與其他復合突變具有相似的無進展生存期和總生存期。原因可能是由于20外顯子插入突變具有高度異質(zhì)性，不同的突變亞型對TKIs的反應不同，這就需要更多研究來進一步驗證。因為有關(guān)罕見突變的數(shù)據(jù)多來源于小樣本回顧性研究，所以研究結(jié)果受到個體性差異的影響較大，仍有待大樣本量、前瞻性的臨床研究證明上述觀點的準確性。

8 其他治療

當EGFR罕見突變患者對EGFR-TKIs治療不敏感時，及時改變治療策略對這部分患者具有重要意義?，F(xiàn)有的其他治療方法主要包括化療、免疫治療和抗血管生成治療等。Watanabe等[10]對NEJ002試驗的分析表明，EGFR罕見突變組和常見突變組接受化療后的生存結(jié)果相似（中位PFS：5.9個月 vs 5.4個月，P=0.847；中位OS：22.8個月 vs 28個月，P=0.358），對TKIs耐藥的罕見突變患者來說，推薦化療作為其首選的治療方案。最近一項III期臨床試驗（NEJ009）結(jié)果證明[61]，在EGFR常見突變患者中，EGFR-TKIs聯(lián)合化療組的總生存期比TKIs單藥治療組要好得多，聯(lián)合治療組的中位總生存期竟長達52.2個月。雖然該試驗只包括常見突變患者，但總結(jié)之前的研究可知，部分罕見突變患者（如G719X突變和L861Q突變等）對化療和TKIs單藥治療的療效均與經(jīng)典突變類似或者是略差，提示我們EGFR罕見突變患者接受TKIs加化療的聯(lián)合治療也可能獲得令人驚喜的結(jié)果，期待未來進一步的臨床研究能夠驗證這一觀點。

目前，暫時缺乏有關(guān)EGFR罕見突變與免疫抑制劑療效關(guān)系的臨床研究數(shù)據(jù)。但有越來越多的證據(jù)表明，與EGFR野生型NSCLC患者相比，EGFR突變患者對以程序性死亡受體-1（programmed death-1, PD-1）及其程序性死亡配體-1（programmed death ligand-1, PD-L1）為靶點的免疫抑制劑反應更差[37]。目前對該現(xiàn)象的原因還沒有統(tǒng)一的說法，可能是因為在EGFR突變患者的腫瘤微環(huán)境中PD-L1表達過低和CD8陽性淋巴細胞較少，也可能是因為EGFR突變患者多表現(xiàn)非炎性表型和較低的免疫原性[62,63]。此外，有研究[64]報道了腫瘤突變負荷（tumor mutational burden, TMB）與NSCLC中抗PD-1/PD-L1藥物的ORR是呈線性正相關(guān)，另一項研究[41]則表示EGFR經(jīng)典突變和20外顯子插入突變的TMB是相似的，并且都低于EGFR野生型患者，這就說明EGFR罕見突變患者同經(jīng)典突變患者相似，對免疫抑制劑治療也不敏感。

另外，首次研究EGFR-TKIs聯(lián)合抗血管生成抗體治療EGFR突變患者的II期臨床試驗[65]顯示，與TKIs單藥治療相比，TKIs聯(lián)合貝伐單抗治療的中位PFS更長（中位PFS：16.9個月 vs 9.7個月）。之后的III期臨床試驗[61,66]同樣證實了該觀點的正確性，結(jié)果顯示，TKIs聯(lián)合貝伐單抗組比TKIs單藥組的中位PFS更長且ORR更高（中位PFS：16.9個月 vs 13.3個月；ORR：72.3% vs 66.1%）。然而，上述試驗中并不包括EGFR罕見突變患者，且暫時缺乏有關(guān)EGFR罕見突變與抗血管生成抗體的療效關(guān)系的臨床數(shù)據(jù)。想要進一步了解不同治療方式對EGFR罕見突變患者的療效，則需要更多的臨床試驗去探究EGFR罕見突變患者是否能從不同治療方式中獲益，以及如何用藥才能獲得最好的收益。由于罕見突變發(fā)生率低，選擇EGFR-TKIs以外治療方式的情況又少，所以這將是一項漫長的工作，我們要注意收集這部分患者的資料，并保證資料的客觀性、真實性和完整性，相信未來EGFR罕見突變患者會獲得更好的生存結(jié)果。

9 小結(jié)與展望

隨著第三代TKIs的不斷探索和發(fā)展，攜帶EGFR罕見突變的NSCLC患者的一線治療方案可能會被改變，首選EGFR-TKIs治療的患者會更多，甚至對前兩代TKIs發(fā)生耐藥的患者也可以繼續(xù)應用第三代TKIs治療。EGFRTKIs治療伴EGFR突變的NSCLC患者的前景非?？捎^，但對第三代TKIs發(fā)生耐藥后的后續(xù)治療仍是一個挑戰(zhàn)，繼續(xù)尋找新的治療靶點，研制新一代靶向藥物具有重要意義。由于EGFR罕見突變患者樣本量少且具有高度異質(zhì)性，EGFR-TKIs對EGFR罕見突變患者的療效仍然不清楚。不過，多年來大量的臨床研究表明，TKIs治療攜帶EGFR罕見突變的NSCLC患者的療效存在差異，且差異很大，提示我們在臨床研究中應該對這部分患者進行單獨分析，并為他們提供更有效的個體化治療。雖然目前基因檢測技術(shù)的發(fā)展日新月異，但臨床上大部分的罕見突變?nèi)圆荒鼙蛔R別。當務之急就是盡快研發(fā)并使用能夠更準確地識別不同EGFR罕見突變的基因檢測方法，并以大型的前瞻性臨床研究為依據(jù)，為EGFR罕見突變患者制定合理有效的治療方案，取得更好的預后。