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      乳腺癌新輔助化療對前哨淋巴結(jié)活檢的影響

      2019-09-24 06:23:08耿盛凱張宏偉
      中國臨床醫(yī)學(xué) 2019年4期
      關(guān)鍵詞:前哨腋窩陰性

      耿盛凱,張宏偉

      復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院普通外科,上海 200032

      乳腺癌的新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)作為一種新的治療思路,正被廣泛應(yīng)用。與輔助治療相比,NACT雖并未顯示總生存期的改善,然而其在增加可手術(shù)率和保乳(breast conserving,BC)率等方面有明顯優(yōu)勢。但能否降低腋窩淋巴結(jié)清掃(axillary lymph node dissection,ALND)率仍有爭議。前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy,SLNB)作為一種預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的術(shù)式,已被廣泛接受。然而,NACT后前哨淋巴結(jié)活檢的假陰性率(false negative rate,F(xiàn)NR)高及檢出率(identification rate,IR)低的問題如何解決有較多爭議。本文回顧了近10年來關(guān)于乳腺癌進行NACT后前哨淋巴結(jié)活檢方面的研究,并分析NACT對前哨淋巴結(jié)活檢的影響。

      腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)是預(yù)測乳腺癌生存的重要預(yù)后因素之一。腋窩淋巴結(jié)陽性者,除手術(shù)切除原發(fā)腫瘤、清掃腋窩淋巴結(jié)外,還需術(shù)后化療和放療。然而,ALND與淋巴水腫、手臂疼痛以及肩部運動范圍減少等并發(fā)癥的發(fā)生相關(guān)[1]。對于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,SLNB與ALND相比在局部復(fù)發(fā)率、無病生存期及遠(yuǎn)期生存率等方面無明顯差異[2],因此對淋巴結(jié)陰性患者,SLNB完全可以取代ALND。

      NACT不僅在局部晚期乳腺癌的治療中起重要作用,而且在早期乳腺癌中的應(yīng)用也越來越多。納入9項隨機研究(3 946例患者)的meta[3]分析發(fā)現(xiàn),接受NACT的患者與接受輔助治療的患者之間沒有明顯的生存差異。但是仍有文獻(xiàn)[4]指出NACT的許多益處,包括增加保乳手術(shù)的機會和減少ALND,更重要的是,一旦在NACT中達(dá)到了病理完全緩解(pathological complete recovery,PCR),對于患者來說有很好的預(yù)后意義[5]。對于腋窩陰性乳腺癌患者來說,SLNB可以替代ALND,目前是一標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)式。然而NACT后能否行SLNB仍未達(dá)成共識,其IR相對較低及FNR較高可能是根本原因。本文通過文獻(xiàn)復(fù)習(xí)來分析在接受NACT的乳腺癌患者中SLNB能否代替ALND。

      1 臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者

      很多大型研究就有關(guān)臨床淋巴結(jié)陰性患者NACT與前哨淋巴結(jié)的關(guān)系進行了探索。Hunt等[6]的研究顯示,先行NACT后前哨淋巴結(jié)活檢組(n=575)和直接進行前哨淋巴結(jié)活檢組(n=3 171)的IR分別為97.4%和98.7%,F(xiàn)NR分別為5.9%和4.1%(P=0.39),無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。中位隨訪47個月后,兩組局部復(fù)發(fā)率分別為0.9%和1.2%,也無統(tǒng)計學(xué)差異。Tan等[7]在meta分析中總結(jié)了2000至2008年發(fā)表的10項研究,共納入449例患者,皆為臨床淋巴結(jié)陰性,SLNB的FNR為7%,提示對于臨床淋巴結(jié)陰性的患者,NACT后SLNB陰性時可以避免ALND。對NSABP B-18和B-27[8]的聯(lián)合分析顯示[4, 9],接受乳腺癌NACT的患者約70%在治療前臨床上為淋巴結(jié)陰性。3 088例患者中局部和區(qū)域復(fù)發(fā)事件335例(10.9%);年齡、腫瘤大小、接受NACT之前的臨床淋巴結(jié)狀態(tài)、病理淋巴結(jié)狀態(tài)及乳腺腫瘤對NACT的反應(yīng)均是區(qū)域復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素[8]。對于接受NACT后的臨床淋巴結(jié)陰性的患者,行腫瘤切除術(shù)和乳腺放療后,其局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率低(0.5%~2.3%),不受淋巴結(jié)病理狀態(tài)及乳腺腫瘤對NACT的反應(yīng)這2個預(yù)測因素的影響。在臨床淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者中,行NACT治療后進行乳房切除術(shù),局部淋巴結(jié)復(fù)發(fā)率也較低(2.3%~6.2%),此方式也不受腫瘤大小因素的影響。因此,對于乳腺癌臨床淋巴結(jié)陰性的患者,NACT后前哨淋巴結(jié)的IR及FNR均不受影響,患者的無病生存期和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率與未接受NACT者無差異,NACT是一項可行的措施。

      2 臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者

      對于腋窩淋巴結(jié)陽性的患者,在NACT后進行SLNB也有一些研究,但結(jié)果具有較大爭議。早期的NSABP B-27[9]研究中包含了臨床淋巴結(jié)陽性及陰性的患者,343例腋窩淋巴結(jié)陽性患者在接受了NACT后完成了SLNB及ALND,總的FNR為10.7%(其中有15例為臨床淋巴結(jié)陽性的患者),與臨床腋窩淋巴結(jié)陰性患者相比,無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在法國的一項回顧性研究[10]中,臨床淋巴結(jié)陽性患者65例,陰性者130例,F(xiàn)NR分別為15%和9.4%,無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。但在MDACC[11]研究中,共有150例病理結(jié)果證實為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者入組,111例在NACT后均經(jīng)過了SLNB以及ALND,其IR為93%,但FNR為20.8%,與之前的研究結(jié)論不同,提示對于臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者,ALND仍是必須的。

      在2013年發(fā)表的SENTINEL研究[12]中,712例臨床淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者經(jīng)過NACT后592例轉(zhuǎn)為陰性(影像學(xué)及臨床體格檢查均陰性),這些患者同時接受了SLNB及ALND,其IR只有80.1%、FNR為14.2%。在另一項研究[13]中,共有649例臨床淋巴結(jié)陽性的患者在NACT后接受了SLNB及ALND,F(xiàn)NR為12.6%,仍然大于該研究預(yù)設(shè)的FNR≤10%的研究終點。

      2016年的一篇meta分析[14]納入19項獨立研究,包含3 398例患者,接受NACT之前患者均為臨床淋巴結(jié)陽性,總的IR為90.9%,F(xiàn)NR為13%,比2014年發(fā)表的meta分析[15](15項獨立研究、2 245例患者入組,總的FNR=14%)要低,差異原因可能為患者的數(shù)量不同、外科技術(shù)的進步以及患者的選擇不同。2019年最新的一項研究[16]也發(fā)現(xiàn),對于NACT前腋窩淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者,總的IR為89%、FNR為13%。值得一提的是,Tan在2011年發(fā)表的文章[7]中提到,尋找前哨淋巴結(jié)方法的不同會對結(jié)果產(chǎn)生影響,包括注射部位及所用示蹤材料的不同,不同的示蹤方法所獲得的前哨淋巴結(jié)數(shù)量不同會對結(jié)果產(chǎn)生影響,這與后續(xù)的研究(包括SENTINEL[12]以及ACOSOG Z1071研究[13])的結(jié)論相似(表1)。

      表1 SENTINEL[12]以及ACOSOG Z1071[13]研究中的FNR

      對于所用示蹤材料的個數(shù),在SENTINEL試驗中,1表示單用的示蹤材料為放射性膠體,2表示結(jié)合美蘭染色;在ACOSOG Z1071中,1表示使用單獨的放射性同位素或美蘭染色,2則表示兩者聯(lián)用. FNR:假陰性率

      近年來,研究[17-19]對示蹤技術(shù)對FNR的影響方面做了進一步分析。首先,NACT通過殺死腫瘤細(xì)胞或產(chǎn)生大塊的病理組織引起淋巴管纖維化,從而堵塞淋巴管的引流通道,導(dǎo)致示蹤劑不能順利匯入前哨淋巴結(jié),而經(jīng)旁路匯入了非前哨淋巴結(jié),導(dǎo)致前哨淋巴結(jié)未能準(zhǔn)確獲得。其二,化療可以誘導(dǎo)原發(fā)性腫瘤和對化療產(chǎn)生部分或者完全反應(yīng)的腋窩淋巴結(jié)發(fā)生特征性的組織學(xué)改變,包括大量纖維化,通常伴隨泡沫狀組織細(xì)胞浸潤、鈣化、脂肪壞死和血鐵黃素沉積等。對于病理證實的陽性淋巴結(jié),NACT后,若沒有發(fā)現(xiàn)這種相比于新輔助化療之前SLNB的治療誘導(dǎo)的變化,那么這種變化可能已經(jīng)改變了淋巴管的引流模式。因此,使用最佳示蹤技術(shù)可以減少FNR。

      近年來有許多新的示蹤技術(shù)被應(yīng)用,目的是為了降低臨床淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者的前哨淋巴結(jié)的FNR。2015年發(fā)表的文章[20]提到了用放射碘結(jié)合MARI程序檢測NACT后淋巴結(jié)的病理反應(yīng),可以將FNR降至7%,但是這種方法的成本較高、耗時較長,能否大規(guī)模推廣有待進一步的評估。也有文章[21]指出,NACT后應(yīng)用彩超檢查評估前哨淋巴結(jié)狀態(tài)也可以有效降低FNR;在2018年AnnSurgOncol發(fā)表的文章[22]指出,NACT前用夾子標(biāo)記可疑的前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,NACT后評估這些標(biāo)記的前哨淋巴結(jié)可以有效降低FNR。Jung等[23]的研究發(fā)現(xiàn),加入吲哚箐綠熒光可提高NACT后前哨淋巴結(jié)的檢出率,從而可降低FNR。

      還有研究表明,并不是所有的初診臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者在接受NACT后,都需要接受SLNB。發(fā)表在JAMA上的一篇文章[24]顯示,NACT后如果達(dá)到PCR,腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險很低。該研究對527例穿刺確診的人類表皮生長因子(HER2)+或三陰性T1~2、 N0或N1乳腺癌進行NACT,初始診斷時腋窩淋巴結(jié)陰性組290例,PCR 40.4%(116例),而未達(dá)PCR者腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為5.7%。初始淋巴結(jié)陽性組237例,PCR率32.5%(77例),腋窩淋巴結(jié)陰性率89.5%,未達(dá)PCR者腋窩淋巴結(jié)陽性率57.5%。研究認(rèn)為NACT后達(dá)到PCR的T1N0M0、T2N0M0的HER2+/TN患者幾乎無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,這些患者即使不進行腋窩手術(shù),其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險也較低。在將來臨床實踐中,這類患者有可能避免腋窩手術(shù)。而未達(dá)PCR的患者SLNB仍然是必需的。也有研究[25]表明,乳腺癌的不同分型也許會影響患者NACT的療效,從而影響其NACT后前哨淋巴結(jié)的IR及FNR。但該研究入組患者相對較少,其意義尚有待進一步觀察。Classe等的研究[26]發(fā)現(xiàn),乳腺癌患者NACT后殘余腫瘤的大小及是否有淋巴結(jié)脈管侵犯,均會影響其前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的IR及FNR,這對今后的研究有一定的提示意義。

      總之,所取前哨淋巴結(jié)數(shù)量、所用的示蹤技術(shù)方法的多寡均會對SLNB的結(jié)果產(chǎn)生較大影響。對于臨床淋巴結(jié)陽性患者而言,前哨淋巴結(jié)的FNR比臨床淋巴結(jié)陰性的患者高。因此,對臨床淋巴結(jié)陽性的患者采用SLNB代替ALND依舊存在不小的風(fēng)險。新技術(shù)的應(yīng)用雖然能帶來FNR降低的獲益,但是成本較高,能否大范圍推廣仍有待進一步探討。

      關(guān)于檢出的前哨淋巴結(jié)數(shù)量是否影響FNR仍有不同看法,在SENTINEL研究[12]中,所取淋巴結(jié)數(shù)量的平均值為2個,其研究結(jié)果也表明所取淋巴結(jié)數(shù)量越多,F(xiàn)NR越低。但大型隨機試驗[27-30]表明,并不是所有的患者前哨淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量在2或者2以上,因此這一方法的可行性有待繼續(xù)考證。2017年ST.GALLEN會議,對有關(guān)接受NACT的乳腺癌患者與腋窩手術(shù)關(guān)系的話題進行了表決:初診時觸診和超聲腋窩陰性可行SLNB,贊成95.7%,基本達(dá)成共識。但對此種情況下何時行SLNB,仍有爭議,60%專家同意SLNB的最佳時機是在NACT后。

      診斷時臨床淋巴結(jié)陽性及化療后腫瘤降期的患者是否可行SLNB則爭議較大,如:檢出1~2枚淋巴結(jié),SLNB適合,同意42.9%、反對53.6%;SLNB僅適用于特定情況,如檢出2枚以上,贊成52.2%、反對30.4%、棄權(quán)17.4%; SLNB僅適用于特定病例,如診斷時植入定位夾或粒子的淋巴結(jié)的定向清除,同意50%、反對28.6%、棄權(quán)21.4%;如果前哨淋巴結(jié)存在微小轉(zhuǎn)移,可以避免ALND,贊成48.5%、反對45.5%、棄權(quán)6.1%;單一前哨淋巴結(jié)陽性可避免ALND,贊成20%、反對80%。

      結(jié)論:(1)對于臨床淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者,SLNB結(jié)果陰性可以代替ALND已經(jīng)達(dá)成共識;(2)對于臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者,SLNB能否代替ALND依舊存在較大爭議。

      3 問題與展望

      在臨床淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者中,經(jīng)過NACT后,常可降低腋窩淋巴結(jié)分期,SLND的檢出率較高,F(xiàn)NR較低,可以較為準(zhǔn)確地預(yù)測腋窩淋巴結(jié)的情況,對判斷是否進行ALND是一項可靠的措施。對NACT后達(dá)PCR者前哨淋巴結(jié)陽性率低,是否可以避免腋窩手術(shù)尚需更多的臨床試驗數(shù)據(jù)證實。在臨床淋巴結(jié)陽性的乳腺癌患者中,NACT后的SLNB是否是ALND的有效替代方法仍有爭議。對于這一類患者,可以通過更精細(xì)的患者選擇和技術(shù)的進一步優(yōu)化來改善FNR和IR。使用聯(lián)合示蹤劑對前哨淋巴結(jié)定位、獲取至少2枚前哨淋巴結(jié),對放置標(biāo)志物的陽性淋巴結(jié)定向清除等措施,均可以在NACT后提高SLNB的IR及降低其FNR。

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