VCP基因突變致臨床肌萎縮側(cè)索硬化一例

王建 徐祖才

1 病例報(bào)告患者男，23歲。因“飲水嗆咳、吞咽困難，四肢乏力2個(gè)月”于2018年2月入院。2個(gè)月前無明顯誘因出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難，只能進(jìn)少許半流質(zhì)飲食；講話時(shí)吐詞不清、言語含混；四肢乏力，以雙上肢明顯，表現(xiàn)為雙手持物欠靈活、穿衣受限、雙上肢不能平舉，逐漸波及雙下肢，出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，上樓梯費(fèi)力。曾就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行顱腦CT檢查顯示小腦半球低密度影，顱腦MRI檢查示左側(cè)放射冠區(qū)腔隙性梗死，雙側(cè)小腦半球軟化灶(未提供影像學(xué)圖片)。給予對癥治療(方案不詳)后患者癥狀無緩解，遂就診于遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院?；颊?歲時(shí)因外傷致雙眼失明(具體不詳)，既往無特殊傳染病及遺傳家族史，無吸煙、飲酒史，起病以來體重下降約16 kg。入院查體：意識清楚，對答切題，言語含糊，反應(yīng)力、定向力、記憶力、計(jì)算力正常，雙眼球內(nèi)陷，雙眼失明，無光感，左側(cè)鼻唇溝稍變淺，伸舌居中，咽反射減弱，頸軟，四肢肌肉均有不同程度萎縮，雙上肢肌力Ⅲ級，雙下肢肌力Ⅳ級，四肢肌張力正常，右下肢膝反射、踝反射亢進(jìn)，右側(cè)Babinski征陽性，腦膜刺激征陰性。血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能、心肌酶、肌鈣蛋白、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)記物、凝血功能檢查未見異常。腦脊液壓力正常，腦脊液常規(guī)、生化指標(biāo)均未見異常。肌電圖(EMG)檢查結(jié)果顯示，四肢神經(jīng)源性損害，以左下肢和右上肢明顯，感覺系統(tǒng)正常。患者入院后給予改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、針灸、理療及對癥支持等治療，癥狀仍逐漸加重。4 d后復(fù)查EMG結(jié)果示廣泛脊髓前角運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，腦干運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害可能；體感誘發(fā)電位檢查示合并中樞體感通路受損病變；頭顱CT檢查示右側(cè)小腦半球病變，左側(cè)小腦半球局部腦溝增寬或軟化灶可能；頭顱MRI示雙側(cè)小腦半球軟化灶，雙側(cè)大腦半球脫髓鞘病變，輕度腦萎縮改變(圖1)?；驕y序顯示患者含纈酪肽蛋白(valosin-containing protein，VCP)基因異常，為c.266G>A(編碼區(qū)第266號核苷酸由G變?yōu)锳)的雜合核苷酸變異，該變異導(dǎo)致了第89號氨基酸由Arg變?yōu)镚ln(p.Arg89Gln)，為錯(cuò)義突變(圖2)。患者父母及其弟弟均未見該位點(diǎn)異常變異。診斷：肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)。予以改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、針灸、理療等治療2周，癥狀無明顯好轉(zhuǎn)。

圖1 患者頭顱MRI檢查結(jié)果雙側(cè)小腦長T2信號(A，箭頭所示)、雙側(cè)半球多發(fā)斑片狀長T2信號(B，箭頭所示)

2 討論ALS是一種以上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害為特征的慢性、進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性的肌無力、肌萎縮，逐漸進(jìn)展，感覺系統(tǒng)和括約肌功能一般不受累。該病于1869年被法國神經(jīng)病學(xué)家Jean-Martin Charcot首次報(bào)道，臨床罕見，年發(fā)病率約為(0.50～1.76)/10萬，分為家族性和散發(fā)性。VCP基因突變是其病因之一。目前尚無有效治療方法，患者平均生存期為3～5年。本例患者為青年男性，亞急性起病，臨床表現(xiàn)為飲水嗆咳、吞咽困難、四肢乏力，具有上、下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害表現(xiàn)的體征，EMG檢查示典型的神經(jīng)源性損害，感覺系統(tǒng)未受累，頭顱MRI提示雙側(cè)小腦半球軟化灶，雙側(cè)大腦半球脫髓鞘病變，病灶主要分布在白質(zhì)區(qū)域，考慮為運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損害可能，支持存在上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害的證據(jù)，基因測序結(jié)果提示VCP錯(cuò)義突變，綜合臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果診斷為ALS。

遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)了許多與ALS相關(guān)的遺傳因素，這些因素最終可導(dǎo)致ALS運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的退化[1]。VCP基因突變約占家族性ALS的1%～2%，散發(fā)性<1%。VCP是一種廣泛表達(dá)的、具有多種細(xì)胞ATP酶活性的多功能成員，參與多個(gè)泛素依賴的細(xì)胞內(nèi)過程[2]。研究表明，在VCP突變中，常染色體顯性、雜合性錯(cuò)義變異與一組表型(也稱為多系統(tǒng)蛋白病)有關(guān)，其中包括包涵體肌病(IBM)、早發(fā)型Paget病(PDB)、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化14型伴或不伴額

顳葉癡呆(ALS-FTD)，統(tǒng)稱為IBMPFD[3]。有研究證實(shí)，VCP蛋白是泛素自噬體成熟的關(guān)鍵，而交互響應(yīng)DNA結(jié)合蛋白-43(TDP-43)是泛素包涵體的主要組成部分，細(xì)胞內(nèi)TDP-43蛋白的異常集聚會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞毒性從而介導(dǎo)VCP的突變[4-5]。因此，目前認(rèn)為VCP的錯(cuò)義突變會(huì)導(dǎo)致構(gòu)象改變，最終導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)彌漫性的泛素包涵體和TDP-43蛋白沉積。這可能是引起IBMPFD類疾病的發(fā)病機(jī)制。關(guān)于VCP基因突變可引起ALS早已被證實(shí)，而本例患者存在VCP基因c.266G>A位點(diǎn)突變，既往尚未見報(bào)道。該位點(diǎn)突變是否具有致病性，本研究小組擬進(jìn)一步對該位點(diǎn)進(jìn)行細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。