索磷布韋、達(dá)拉他韋聯(lián)合利巴韋林對(duì)基因1b 型慢性丙肝患者HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率的影響

童陸媛 童照威 鐘劍鋒 張 春

丙型肝炎是臨床常見的傳染性疾病之一。丙型肝炎分為6 種基因型，而我國以基因1b 型為多見，該基因型在丙型肝炎中占比高于55%[1]。達(dá)拉他韋與索磷布韋均為常用的直接抗病毒藥物，既往研究提出，無肝硬化背景的慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）患者可聯(lián)合應(yīng)用達(dá)拉他韋與索磷布韋，無需加用利巴韋林，療程為12 周；低病毒載量的CHC 患者應(yīng)用達(dá)拉他韋聯(lián)合索磷布韋的標(biāo)準(zhǔn)療程為12 周，但聯(lián)合應(yīng)用利巴韋林能否減少療程，目前尚無定論[2]。為此，本研究選取浙江省湖州市中心醫(yī)院開發(fā)區(qū)分院感染科收治的基因1b 型CHC 患者82 例，分析索磷布韋、達(dá)拉他韋聯(lián)合利巴韋林對(duì)基因1b 型CHC 患者丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）RNA轉(zhuǎn)陰率的影響，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 將浙江省湖州市中心醫(yī)院開發(fā)區(qū)分院感染科2016 年1 月—2017 年6 月收治的82 例基因1b 型CHC 患者作為研究對(duì)象，根據(jù)患者治療方法的不同，分為觀察組36 例和對(duì)照組46 例。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過，患者知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合《丙型肝炎防治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；（2）血清HCV RNA 陽性，且HCV RNA定量為（1E+2～1E+5）IU/mL；（3）HCV 基因型為1b型；（4）無研究藥物過敏史或過敏體質(zhì)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）妊娠期或哺乳期；（2）伴惡性腫瘤或其它病毒感染者；（3）伴酒精肝、心腦血管疾病、精神性疾病等；（4）中途放棄治療者；（5）臨床資料不全者。

2 方 法

2.1 治療方法 觀察組給予鹽酸達(dá)拉他韋片（上海中美施貴寶制藥有限公司，批號(hào)H20170242，規(guī)格：60mg/片）口服，60mg，每天1 次；索磷布韋（吉利德科學(xué)公司，批號(hào)H20170365，規(guī)格：400mg/片）口服，400mg，每天1 次；利巴韋林（浙江浙北藥業(yè)有限公司，批號(hào)H20170734，規(guī)格：50mg/片）口服，每次450mg，每天2 次，治療12 周。對(duì)照組給予達(dá)拉他韋聯(lián)合索磷布韋治療，用法及用量與觀察組相同，治療12 周。

2.2 觀察指標(biāo) 分別于治療4、8、12 周時(shí)，通過實(shí)時(shí)熒光定量PCR 儀（購自美國ABI 公司，型號(hào)7500），采用逆轉(zhuǎn)錄熒光定量PCR 法對(duì)兩組患者血清HCV RNA 含量進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)試劑盒購自賽默飛世爾科技（中國）有限公司（批號(hào)K1622），HCV 轉(zhuǎn)陰定義為其檢測(cè)值低于15IU/mL；記錄兩組患者治療結(jié)束后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（sustained virological response，SVR）情況，統(tǒng)計(jì)患者治療結(jié)束后第4、12 周HCV RNA 不可測(cè)的比例；記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況，如貧血、皮疹、頭痛、疲勞、惡心及心悸等。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示并采用t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較則用Fisher's 精確概率法，以P＜0.05 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組患者一般資料比較 觀察組男25 例，女11 例，年齡28～72 歲，平均（47.07±9.70）歲。對(duì)照組男29 例，女17 例，年齡26～69 歲，平均（46.15±10.36）歲。兩組患者性別和年齡比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 均＞0.05）。

3.2 兩組患者HCV RNA 轉(zhuǎn)陰情況比較 治療4、8、12 周后，觀察組與對(duì)照組患者HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率均較治療前明顯升高（P＜0.05）；但治療8、12 周時(shí)，兩組患者HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率未見明顯升高，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在治療4、8、12 周時(shí)HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基因1b 型慢性丙型肝炎患者HCV RNA 轉(zhuǎn)陰情況比較[例（%）]

3.3 兩組患者SVR 發(fā)生情況比較 治療結(jié)束后第4、12 周，兩組患者SVR 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組基因1b 型慢性丙型肝炎患者SVR 發(fā)生情況比較[例（%）]

3.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 觀察組治療期間出現(xiàn)貧血、皮疹、頭痛、疲勞、惡心及心悸等不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯升高（P<0.05）。見表3。

4 討 論

基因1b 型丙型肝炎的常用治療方案為不同直接抗病毒藥物聯(lián)合用藥、直接抗病毒藥物聯(lián)合利巴韋林。利巴韋林是一種合成的核苷類抗病毒藥，具有廣譜抗病毒活性，對(duì)多種RNA 及DNA 病毒均具有良好的抑制效果，可通過干擾病毒復(fù)制起到抗病毒的療效[4-5]。利巴韋林的作用機(jī)制在于該藥進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)后，可被腺苷激酶磷酸化產(chǎn)生單磷酸，影響肌苷單磷酸脫氫酶活性，干擾鳥苷酸的合成，因此可起到干擾RNA 及DNA 病毒復(fù)制的作用[6]。

達(dá)拉他韋是一種NS5A 抑制劑，具有阻滯HCV RNA 復(fù)制及病毒粒子組裝的作用。索磷布韋在2013年于美國批準(zhǔn)上市以來，在抗HCV 的臨床治療中發(fā)揮重要作用，已成為聯(lián)合抗病毒治療的重要藥物，是首個(gè)無干擾素治療的CHC 藥物，對(duì)不同基因型的HCV 感染患者均具有良好的治療效果[7]。達(dá)拉他韋聯(lián)合應(yīng)用索磷布韋可有效治療不同基因型的非肝硬化CHC 患者，常規(guī)療程為12 周[8]，但目前尚無研究明確表明兩者能否通過聯(lián)合利巴韋林以起到減少療程，增強(qiáng)臨床療效的作用。

本研究發(fā)現(xiàn)，在治療4、8、12 周時(shí)，兩組患者HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率較治療前增加；但治療8、12 周時(shí)，兩組患者HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率并未繼續(xù)升高，與治療后8 周時(shí)的轉(zhuǎn)陰率持平。且兩組患者在治療4、8、12周時(shí)HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，達(dá)拉他韋、索磷布韋無論是否聯(lián)合利巴韋林，其對(duì)基因1b 型CHC 患者均具有顯著的臨床療效。分析其原因，可能因達(dá)拉他韋在病毒的復(fù)制及組裝過程中起到重要作用[9]；索磷布韋是核苷類聚合酶抑制劑之一，其通過與NS5B 正常底物競爭性結(jié)合位置，插入至合成的核苷酸鏈中，使得終止核苷酸鏈，取得抗病毒的效果[9-10]。達(dá)拉他韋與索磷布韋聯(lián)合應(yīng)用可起到直接抑制、干擾HCV 核苷酸鏈復(fù)制，取得抑制病毒的顯著效果[11]。此外，本研究中，兩組患者在治療8 周時(shí)已取得較高的HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率，提示達(dá)拉他韋+索磷布韋聯(lián)合治療可嘗試將療程縮短為8 周。

其次，本研究結(jié)果顯示，治療結(jié)束后第4、12 周，兩組患者HCV RNA 不可測(cè)比例比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明，與達(dá)拉他韋聯(lián)合索磷布韋比較，達(dá)拉他韋、索磷布韋聯(lián)合利巴韋林治療結(jié)束后，其持續(xù)阻滯HCV 活性的能力未見明顯提高。惡心、頭痛、疲勞等均是直接抗病毒藥物的常見不良反應(yīng)，多見于治療2 周內(nèi)，治療4 周后癥狀可自行減輕；疲勞、頭痛、皮疹、貧血、惡心等是利巴韋林治療的常見不良反應(yīng)。已有研究表明，索磷布韋聯(lián)合其它抗病毒藥對(duì)HCV 感染患者的治療可具有心悸等情況，具有心臟毒性，且利巴韋林可引起溶血性貧血，加重其原有的心臟疾病[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療期間出現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率較對(duì)照組明顯升高，提示達(dá)拉他韋、索磷布韋聯(lián)合利巴韋林存在一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)性，容易引起貧血、皮疹、頭痛、疲勞、惡心及心悸等不良反應(yīng)，對(duì)CHC 患者預(yù)后的改善存在一定影響。

表3 兩組基因1b 型慢性丙型肝炎患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例（%）]

綜上所述，達(dá)拉他韋、索磷布韋是否聯(lián)合利巴韋林對(duì)基因1b 型CHC 患者的臨床療效相當(dāng)，均有較高的HCV RNA 轉(zhuǎn)陰率，但聯(lián)合利巴韋林可能存在不良反應(yīng)增加的風(fēng)險(xiǎn)，且達(dá)拉他韋+索磷布韋聯(lián)合治療基因1b 型CHC 患者可嘗試將療程縮短為8 周。