中重度宮腔粘連分離術(shù)后不同方法預(yù)防再粘連的比較

歐妙嫻 蔣亞玲 黃曉珍 徐俊翠 梁彩虹 劉明星

廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科（廣州510150）

宮腔粘連（intrauterine adhesion，IUA），即Asherman 綜合征，指由創(chuàng)傷或炎癥等原因?qū)е伦訉m基底層損傷并引起肌壁粘連的疾病。宮腔鏡下粘連分離術(shù)（transcervical resection of adhesions，TCRA）是IUA的首選治療，但單純TCRA 術(shù)后再粘連發(fā)生率高，在中重度患者中達(dá)21.6% ～62.5%［1］。術(shù)后輔助治療是預(yù)防再次粘連的關(guān)鍵，但目前的輔助治療方式對預(yù)防TCRA 術(shù)后再粘連形成作用有限。宮內(nèi)節(jié)育器（intrauterine device，IUD）是最常用的物理屏障之一，但中重度TCRA 術(shù)后單純使用IUD 復(fù)發(fā)率達(dá)35%～88.6%，并且含銅IUD 會增加宮內(nèi)炎性反應(yīng)而具有爭議［2-3］。幾丁糖是常用的半物理屏障之一，重度TCRA 術(shù)后單純使用幾丁糖粘連復(fù)發(fā)率達(dá)52.9%［3］。新型生物材料如干細(xì)胞、羊膜等仍處于研究階段，價格昂貴且未在臨床廣泛使用。而由地塞米松、慶大霉素、糜蛋白酶等組成的防粘連劑在臨床上常用于通液治療，可以有效預(yù)防輸卵管粘連［4］。子宮內(nèi)膜結(jié)構(gòu)與輸卵管上皮結(jié)構(gòu)相似，理論上防粘連治療可以有效預(yù)防宮腔再粘連形成［5］。目前國內(nèi)外尚無對防粘連劑對預(yù)防TCRA 術(shù)后宮腔再粘連形成的研究報道。因此，本研究旨在分析比較中重度IUA TCRA術(shù)后宮內(nèi)注射防粘連劑聯(lián)合IUD、宮內(nèi)注射醫(yī)用幾丁糖聯(lián)合IUD、單純放置IUD 對預(yù)防再粘連的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2016年12月至2018年12月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院門診手術(shù)室診斷為中重度并成功行TCRA的241 例初治患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡在20 ～40 歲；（2）體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）為18.5 ～23.9 kg/m2；（3）美國生育學(xué)會宮腔粘連評分標(biāo)準(zhǔn)（The American Fertility Society classifications of intrauterine adhesions，AFS）為中重度，即AFS 評分為5 ～12 分［6-7］；（4）無卵巢性、垂體性、下丘腦性閉經(jīng)；（5）無宮腔鏡檢查、使用IUD、幾丁糖、地塞米松、糜蛋白酶、慶大霉素等禁忌證；（6）無全身性疾病如感染性疾病、血栓性疾病及肝腎功能損害等不能耐受手術(shù)者；（7）取得患者同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）IUA 由子宮內(nèi)膜結(jié)核、盆腔放療、子宮血管栓塞及結(jié)扎等所致；（2）術(shù)前3 個月內(nèi)使用過雌、孕激素或抗生素。本研究符合人體試驗倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，并通過本院倫理委員會批準(zhǔn)。所有數(shù)據(jù)來源于廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科門診IUA 數(shù)據(jù)庫；所有患者均為匿名收集；所有數(shù)據(jù)僅用于統(tǒng)計分析。

1.2 分組按TCRA 術(shù)后預(yù)防再次粘連的方法分為A 組：空白組（n= 57）；B 組：IUD 組（n= 58）；C組：防粘連劑+IUD 組（n= 64）；D 組：幾丁糖組+IUD（n=62）。A組術(shù)后不做任何宮腔內(nèi)處理。B組TCRA 時即在宮腔放置圓形含銅IUD，IUD 于術(shù)后第2 個月再次行宮腔鏡檢查時取出。C 組術(shù)時宮腔放置同上IUD，并于術(shù)后1 周宮腔注入防粘連劑2 mL，術(shù)后患者平臥1 h。防粘連劑的組成為地塞米松5 mg、糜蛋白酶4 000 U、慶大霉素8 萬U。D 組術(shù)時宮腔放置同上IUD，并于術(shù)后1 周宮腔注入幾丁糖凝膠2 mL，術(shù)后患者平臥1 h。所有患者術(shù)后均予口服抗生素3 d 預(yù)防感染；術(shù)后均服用雌孕激素周期治療2 個周期。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考AFS 評分標(biāo)準(zhǔn)［6］。AFS 總分=IUA 累及范圍分?jǐn)?shù)+粘連類型分?jǐn)?shù)+月經(jīng)模式分?jǐn)?shù)，1～4 分為輕度粘連，5～8 分為中度粘連，9～12 分為重度粘連。所有IUA 分離術(shù)及宮腔鏡檢查均由同一職稱級別的兩名醫(yī)生進行，AFS 評分由手術(shù)醫(yī)生評估計算并記錄于手術(shù)報告中，在錄入IUA 數(shù)據(jù)庫前由同一經(jīng)過培訓(xùn)的醫(yī)生根據(jù)手術(shù)報告再次進行AFS 評分核對。見表1。

表1 AFS 評分標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 The American Fertility Society classifications of intrauterine adhesions

1.4 手術(shù)方法手術(shù)選擇在月經(jīng)干凈后2～7 d 進行，閉經(jīng)者隨時可進行?；颊呷“螂捉厥?，靜脈麻醉下行宮腔鏡檢查+TCRA 術(shù)。宮腔鏡器械選擇德國STOR 公司的電視攝像系統(tǒng)及其手術(shù)配件。灌流介質(zhì)為5%的葡萄糖氯化鈉。宮腔灌流速度為300 ～400 mL/min。膨?qū)m壓為120 ～140 mmHg。術(shù)中疏松粘連組織使用鏡頭鈍性分離，粘連致密者使用微型剪或電刀分離。術(shù)后宮腔均恢復(fù)正常形態(tài)，雙側(cè)輸卵管開口可見。

1.5 隨訪及療效評估所有患者于第2 個月月經(jīng)干凈2～7 d 行二次宮腔鏡檢查，明確IUA 范圍、IUA 程度、月經(jīng)情況，計算患者AFS 改善值、再粘連率。其中，AFS 改善值=術(shù)前AFS 評分-術(shù)后AFS評分，再粘連率=（再粘連人數(shù)/總?cè)藬?shù)）×100%，其中第二次宮腔鏡檢查中AFS＞0 分認(rèn)為宮腔再發(fā)粘連，均需再次粘連分離。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0 系統(tǒng)軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料以表示，采用方差分析；計數(shù)資料以百分比表示，采用卡方檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般資料比較患者平均年齡（33.01±5.02）歲，平均懷孕次數(shù)為（2.50±1.51）次，平均分娩次數(shù)為0.46 ± 0.56；雙側(cè)卵泡個數(shù)（AFC）≥5 個者共54 例，≥12 個者共69 例；共202 例患者有宮腔刮宮史，其中1 次刮宮史有57 例，2 次有113例，≥3 次有32 例；共158 例患者有流產(chǎn)史，其中72 例為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)；共202 例中度IUA 患者，39 例重度IUA 患者；第一次宮腔鏡檢查AFS 評分平均為（6.93 ± 1.83）。在年齡、AFC、懷孕次數(shù)、分娩次數(shù)、既往刮宮次數(shù)、既往妊娠情況、粘連分度等方面比較，4 組患者基礎(chǔ)資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 4 組患者的一般資料Tab.2 Basic characteristics among 4 groups 例（%）

2.2 術(shù)后再粘連率比較空白組、IUD 組、IUD+防粘連劑組、IUD+幾丁糖組患者術(shù)后宮腔再粘連率分別為61.4%、60.3%、42.2%、40.3%，術(shù)后無再粘連率分別為38.6%、39.7%、57.8%、59.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。行兩兩比較，防粘連劑+IUD 組的再粘連率與幾丁糖+IUD 組無顯著差異（P＞0.05），均顯著低于IUD 組（P＜0.05）及空白組（P＜0.05）；而IUD 組和空白組的術(shù)后再粘連率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.3 術(shù)后AFS 評分比較空白組、IUD 組、IUD+防粘連劑組、IUD+幾丁糖組4 組患者第一次AFS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。TCRA術(shù)后4 組AFS 改善值分別為（4.15 ± 1.65）、（4.33 ±2.42）、（5.48 ± 2.09）、（5.82 ± 2.00），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（F= 9.724，P＜0.05）。再進行兩兩比較，防粘連劑+IUD 組的AFS 平均改善值與幾丁糖+IUD 組相同（P＞0.05），其差值均數(shù)的95%CI為（-0.38，1.06）；防粘連劑+IUD 組顯著優(yōu)于IUD 組（P＜0.05）及空白組（P＜0.05），95%CI分別為（0.75 ～2.23）、（0.92 ～2.41）；防粘連劑+幾丁糖組也優(yōu)于IUD 組（P＜0.05）及空白組（P＜0.05），95%CI分別為（0.42 ～1.89）、（0.59 ～2.06）；而IUD 組和空白組差異并無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），95%CI（-0.59，0.93）。見表4。

表3 4 組患者術(shù)后再粘連的療效比較Tab.3 Comparison of re-adhesion among 4 groups 例（%）

表4 4 組患者的AFS 評分比較Tab.4 Comparison of AFS scores among 4 groups±s

表4 4 組患者的AFS 評分比較Tab.4 Comparison of AFS scores among 4 groups±s

組別A 組B 組C 組D 組F 值P 值第一次AFS 評分6.67±1.60 6.72±1.78 7.09±2.01 7.19±1.83 1.241 0.295第二次AFS 評分2.51±2.51 2.44±2.70 1.61±2.49 1.37±2.00 3.263＜0.05 AFS 改善值4.15±1.65 4.33±2.42 5.48±2.09 5.82±2.00 9.724＜0.05

2.4 不良反應(yīng)241 例患者手術(shù)過程均順利，未發(fā)生水中毒等并發(fā)癥，術(shù)后治療均無出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。幾丁糖及防粘連劑均順利注入宮腔。IUD 均順利置入宮腔，復(fù)查宮腔鏡時IUD 均順利取出。

3 討論

本研究結(jié)果表明，對于中重度IUA的患者，宮腔放置IUD 聯(lián)合注射防粘連劑或注射幾丁糖效果相近，均比單純放置IUD 更有效。而IUA 分離術(shù)后單純放置IUD，第二次宮腔鏡檢查AFS 改善值最小，再粘連發(fā)生率最高。即中重度IUA 分離術(shù)后，防粘連劑+IUD 效果等同于幾丁糖+IUD，優(yōu)于IUD及空白組。

宮腔注射防粘連劑應(yīng)用于預(yù)防TCRA 術(shù)后再粘連為首創(chuàng)。本研究中，防粘連劑由慶大霉素8 萬U、糜蛋白酶4 000 U、地塞米松5 mg的溶劑組成，在外科手術(shù)中預(yù)防粘連療效顯著［8］。在國內(nèi)外，將藥物溶劑應(yīng)用于婦科盆腔手術(shù)，可以有效減輕粘連，但目前關(guān)于宮腔內(nèi)直接使用藥物溶劑治療的研究有限［4］。本防粘連劑常用于輸卵管通液，可以有效預(yù)防輸卵管堵塞再通術(shù)后再發(fā)粘連，改善輸卵管功能。國外一項RCT 研究表明，對于不明原因的不孕患者，使用激素及抗生素進行輸卵管通液術(shù)可以增加妊娠率，這可能與減輕組織水腫及炎癥反應(yīng)有關(guān)［8］。另外，從宮頸行輸卵管通液術(shù)時通液劑會長時間停留于宮腔，可以使得藥物與子宮內(nèi)膜充分反應(yīng)。同時，子宮內(nèi)膜與輸卵管上皮組織來源相似，與藥物作用機制相近［5］。由以上結(jié)果可知，本中心使用的防粘連劑可以有效預(yù)防宮腔再粘連形成。

本研究中的防粘連劑粘連有以下特點。首先，由地塞米松、慶大霉素、糜蛋白酶組成等的防粘連劑可以有效抗炎。炎性反應(yīng)是形成IUA的重要機制之一，炎性反應(yīng)使正常細(xì)胞失去正常黏附作用并纖維化，形成粘連組織，而抗炎治療在預(yù)防宮腔再發(fā)粘連中有重要作用［9］。在WU 等［10］的一項動物實驗中表明，使用含有地塞米松的溶劑直接注入治療，可以增加組織表面毛細(xì)血管的生成，促進組織再生，減輕手術(shù)等多重創(chuàng)傷造成的小鼠腹腔的粘連，并且未見明顯并發(fā)癥，具有安全性。革蘭陰性桿菌是引起子宮內(nèi)膜炎性反應(yīng)的重要菌群，而慶大霉素主要抗菌譜為敏感革蘭陰性桿菌［11］。糜蛋白酶可以水解壞死的蛋白質(zhì)。注入的物質(zhì)可以保留在術(shù)后的宮腔、輸卵管及盆腔中，其綜合抗炎可以減輕宮腔內(nèi)的炎性滲出，減輕纖維化形成，并減少組織損傷的炎癥反應(yīng)及由此引起的粘連形成［8］。其次，操作時間為分離術(shù)后第7 天。文獻報道，最早于術(shù)后第5 天就可以發(fā)現(xiàn)疏松粘連開始形成，術(shù)后5 ～7 d 是IUA 形成的高峰期［12］。本研究在術(shù)時放置IUD，同時于術(shù)后第7 天宮腔注入幾丁糖或防粘連劑。在粘連形成高峰期利用藥物的流動性可以分離正在形成的粘連帶并分離子宮前后壁。最后，防粘連劑經(jīng)濟實用。生物膜、Interceed 等價格昂貴并且為植入物，會引起不同程度的細(xì)菌黏附反應(yīng)［13］，而防粘連劑成本低廉，同時具有抗炎防粘作用，可以在臨床廣泛應(yīng)用。

中重度TCRA 術(shù)后綜合治療方法效果優(yōu)于單一治療。在IUD的選擇上，本研究選擇金屬圓環(huán)，是因為其在臨床上應(yīng)用廣泛并且價格低廉，另外，IUD 可以機械性支撐子宮前后壁，減少子宮前后壁直接接觸及粘連形成。但是，含銅圓形IUD 由于其體表面積有限且會使子宮內(nèi)膜釋放TNF-α等炎性因子引起胚胎丟失而引起爭議［14］。聯(lián)合使用防粘連劑抗炎治療理論上能減輕含銅IUD 引起的炎性反應(yīng)。同時，溶劑因其流動性還可以分布于IUD 未觸及之處，可鞏固分離效果。因此，IUD 與流動的防粘連劑或幾丁糖聯(lián)合使用可以優(yōu)勢互補，比單一使用IUD 治療更有效。王丹等［3］表明，TRCA 術(shù)后幾丁糖與IUD 聯(lián)合使用比單獨使用幾丁糖或IUD 更有效，幾丁糖組與IUD 組在重度粘連患者中再粘連率為69.6%。此結(jié)果與本研究結(jié)果相符，本研究為中重粘連患者，IUA 再發(fā)生率為42.2%，較重度粘連患者發(fā)生率低。對于中重度IUA，單純使用球囊、IUD、幾丁糖、雌孕激素等可以一定程度預(yù)防再粘連的發(fā)生，但是部分嚴(yán)重的內(nèi)膜的損傷是不可修復(fù)的，需要多種方式綜合治療［7］。

另外，本研究存在缺點。首先，本次為回顧性分析，部分資料缺失，但本研究在納入患者時嚴(yán)格遵循納入標(biāo)準(zhǔn)并剔除了資料不全的患者。其次，本研究未對比單純使用防粘連劑與單純使用幾丁糖的療效，但國內(nèi)外大部分文獻都證明了單純使用幾丁糖的治療療效有限［3，15］。而防粘連劑為首次應(yīng)用于預(yù)防IUA 再發(fā)生，其單純使用療效如何亦需要進一步研究證實。

綜上所述，對于中重度粘連的患者，可以聯(lián)合使用IUD 及由地塞米松、糜蛋白酶及慶大霉素混合的防粘連劑或者幾丁糖，均可以有效降低粘連程度及再粘連發(fā)生率，研究具有創(chuàng)新性及臨床現(xiàn)實意義，后續(xù)需要進行前瞻性對照研究證實。