隔離器在制藥業(yè)的應(yīng)用

韓文凱 張金龍

摘 要：根據(jù)2010版GMP對無菌制劑生產(chǎn)的高標準、高要求，介紹無菌生產(chǎn)過程中常用的隔離器操作技術(shù)，對傳統(tǒng)的B+A型RABS系統(tǒng)和Isolator進行對比。

關(guān)鍵詞：2010版GMP;RABS;Isolator;無菌生產(chǎn)

中圖分類號：TH237+.5 文獻標識碼：A 文章編號：1671-2064（2019）14-0197-02

0 引言

從2010版GMP開始，我國就對無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)有了更加嚴格的規(guī)定，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1“無菌藥品”第4章單獨提出了“隔離操作技術(shù)”，并明確提出“高風險污染的操作宜在隔離操作器中完成”。并在2011年3月份開始實行[1]，這是無菌生產(chǎn)的一個新的里程碑，新版GMP對于隔離器的使用、維護、操作、工藝、技術(shù)等都有很高的要求，下面我就對隔離器的分類、特點及使用做一個簡單介紹。

1 兩種不同的隔離系統(tǒng)介紹

1.1 限制進入型隔離（RABS）系統(tǒng)

RABS系統(tǒng)是繼傳統(tǒng)的潔凈室技術(shù)后較早興起的一種無菌隔離技術(shù)。美國FDA對RABS的定義為：通過一個物理的隔斷將無菌操作區(qū)域A級與周圍環(huán)境B級隔離開，以給無菌操作區(qū)域提供保護[2]。是對傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)的一次升華，大大降低了藥品染菌的風險，RABS系統(tǒng)包括開放式和封閉式兩種，開放式RABS存在開口，但是用相對正壓的方式，保證系統(tǒng)內(nèi)部與空間環(huán)境的區(qū)分和隔離。封閉式RABS連接有附屬設(shè)備進行物料轉(zhuǎn)移，一般情況下不需開啟隔離器進行操作。封閉式RABS比開放式RABS的密封性更強，將人員、環(huán)境、產(chǎn)品完全隔離開，因此對于人員操作的要求就相對而言低一些，風險也相對減小，并一定情況下可以應(yīng)用于高活性、易變質(zhì)、高毒性藥品的生產(chǎn)[3]。開放式RABS也有其獨特的點，就是它可以實現(xiàn)完全的自控，封閉式RABS只能部分自控。

RABS系統(tǒng)是對傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)的一種升華式改變，與操作性比較高，應(yīng)用比較靈活，根據(jù)不同類別，可以選擇系統(tǒng)自身滅菌或與潔凈室一起滅菌等方式。

1.2 無菌隔離器（Isolator）

無菌隔離器是在RABS之后出現(xiàn)的一種更為先進的隔離設(shè)備，如果說RABS系統(tǒng)是對傳統(tǒng)潔凈室技術(shù)的一種升華，那么無菌隔離器就是一場顛覆性的變革。FDA對無菌隔離器的定義為：一個使用百級（A級）或更高潔凈等級的清潔空氣，可提供內(nèi)部與外部環(huán)境無可比擬的連續(xù)隔離的系統(tǒng)[4]。無菌隔離器最大的創(chuàng)新就是實現(xiàn)了隔離系統(tǒng)的“大眾化”，不再需要B級背景作為支撐，相當于一個完全隔絕的操作臺。1983年在美國為了進行無菌試驗而導入到了醫(yī)藥行業(yè)，自從導入Isolator后，無菌試驗呈假陽性結(jié)果顯著減少而在制藥行業(yè)備受矚目，1988年開始用于非最終滅菌的藥品的生產(chǎn)，而歐洲的制藥企業(yè)也緊追其后開始使用[5]。無菌隔離器擁有其單獨的密封系統(tǒng)及空氣處理單元，能夠保證與外界的完全隔離，更是能夠保證內(nèi)部環(huán)境始終處于A級甚至高于A級的標準，而且在生產(chǎn)時，系統(tǒng)內(nèi)部始終處于正壓或負壓狀態(tài)，最大限度的保證了不受外界因素影響。在滅菌方面，無菌隔離器也有其單獨的滅菌系統(tǒng)，一般情況下應(yīng)用VHP（過氧化氫蒸汽滅菌），可以自動完成隔離器內(nèi)的環(huán)境滅菌、空氣凈化的過程，具有其他滅菌都不具備的最高級別的安全性。正是由于這種安全可靠性，以及對周邊環(huán)境的非依賴性，無菌隔離器通常用于制備高活性、高毒性、易變質(zhì)的藥品生產(chǎn)，且能大大降低對操作人員的危險性[6]。

無菌隔離器其實就是一個完全封閉的單獨隔離潔凈系統(tǒng)，有獨立的滅菌系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)、空氣凈化單元等，擁有比RABS系統(tǒng)更高的安全性和可靠性，可以用C級甚至D級背景作為支撐。

2 兩種系統(tǒng)的進一步比較

2.1 無菌效果比較

對于潔凈系統(tǒng)來說，最重要的一點就是無菌性。對于無菌性保證來說，最重要的兩個方面，第一就是滅菌手段，第二就是生產(chǎn)時無菌保證，下面我們就來比較一下兩個系統(tǒng)在無菌效果方面的優(yōu)劣：

限制進入型隔離（RABS）系統(tǒng)：在滅菌方面，RABS系統(tǒng)還是傳統(tǒng)的空間滅菌方式，由于是B級背景，安全性比較高，可以選用周期性滅菌的方式，平時只需要擦拭表面即可完成滅菌，但是人員在參與生產(chǎn)時必須經(jīng)過嚴格培訓，完整的無菌更衣以及更完備的潔凈區(qū)制度，任何小動作或任何遺漏點都必須注意，對人員的要求比較高。在生產(chǎn)時，通常情況下要求用手套進行操作，在非必要情況下是不允許打開門進行操作的，而且即使開門，其內(nèi)部的相對正壓也能夠一定程度上保證無菌性不受影響。再加上系統(tǒng)存在空氣凈化單元和層流系統(tǒng)，因此，RABS系統(tǒng)對于無菌的保障性還是比較完善的，基本上可以滿足各種無菌生產(chǎn)的要求，其中封閉式RABS系統(tǒng)還可以一定程度上應(yīng)用于高毒性、高活性藥品的生產(chǎn)，其內(nèi)部的操作環(huán)境內(nèi)部配備有獨立的空氣凈化單元，且RABS內(nèi)部的空氣為循環(huán)使用，將人員、環(huán)境與產(chǎn)品幾乎完全隔離開來，所以避免微生物和粒子污染風險的安全性大大提高。

無菌隔離器（Isolator）：在滅菌方面，無菌隔離器最突出的特點就是VHP系統(tǒng)滅菌，由于整個隔離器的完全密封性，可以實現(xiàn)整個系統(tǒng)統(tǒng)一的空氣凈化與滅菌，而且由于其獨立的空調(diào)系統(tǒng)，即使滅菌過程之中也不會對外界存在任何影響，安全性得到了最大程度的保障，而且其獨立的空氣凈化單元更是保證了其內(nèi)部空氣環(huán)境能達到A級標準。在生產(chǎn)時，無菌隔離器也是存在隨時隨地的溫濕度控制以及垂直的層流風和正壓或負壓保障，最大限度的保證了隔離器內(nèi)部不受任何外界干擾，因此即使外界是C級甚至D級背景，對于無菌隔離器也是沒有影響的[7]。

2.2 成本比較

對于藥品生產(chǎn)來說，除了藥品質(zhì)量以外，最重要的就是成本問題，無菌生產(chǎn)的成本主要包括建筑成本，設(shè)備成本，以及運行成本等幾個方面，

建筑成本：對于RABS系統(tǒng)來說，與傳統(tǒng)潔凈室相比，只多了A級區(qū)域，因而建筑成本略高于傳統(tǒng)潔凈室。而對于無菌隔離器來說，由于并不需要B級背景作為支撐，因此建筑成本方面大大降低。

設(shè)備成本：RABS系統(tǒng)對于設(shè)備的要求在于隔離罩、手套以及相應(yīng)的滅菌系統(tǒng)、空氣凈化系統(tǒng)等，因此設(shè)備成本高于傳統(tǒng)潔凈室。而無菌隔離器屬于整個系統(tǒng)一體，都屬于設(shè)備成本，當然設(shè)備成本上更高一籌。

運行成本：當設(shè)備運行時，RABS系統(tǒng)要處于B級背景下工作，空氣溫度濕度潔凈程度都需要大范圍控制，再加上各種檢測設(shè)備，因此運行成本很高。而對于無菌隔離器來說，運行成本就只包括隔離器內(nèi)的各項控制和檢測，范圍較小，也容易控制。據(jù)不完全統(tǒng)計，運行成本只有RABS的三分之一左右[8]。

2.3 適用范圍及限制性

無菌藥品的生產(chǎn)多種多樣，要求也不盡相同，因此對于不同的藥品要有針對性的生產(chǎn)措施，才能確保其安全性和有效性。對于兩種隔離系統(tǒng)來說，當然也各有其利弊，當然，大多數(shù)的無菌藥品生產(chǎn)要求這兩種方案都可以滿足，下面就來說一下特殊情況：

RABS系統(tǒng)：由于操作人員需要處于B級環(huán)境下進行操作，那么就會有諸多潔凈區(qū)限制，因此工作效率就會被影響，所以，RABS系統(tǒng)很少應(yīng)用于高活性的藥品生產(chǎn)，特別是光敏感藥物，黑暗環(huán)境下進行B級操作還是有諸多風險問題。其次就是高毒性藥物，RABS系統(tǒng)與周圍的B級環(huán)境是密不可分的，在于空調(diào)系統(tǒng)的完全獨立方面還難以實現(xiàn)[9]，因此在進行高毒性藥物生產(chǎn)時，操作人員的安全性就難以保障。

無菌隔離器：由于無菌隔離器是一個完全封閉且獨立的工作系統(tǒng)，而且聯(lián)動性比較強，物料運輸和包材運輸也可以得到保障，因此能滿足高活性高毒性藥物生產(chǎn)[10]。由于無菌隔離器是用過氧化氫蒸汽滅菌的，且濃度一般就只能控制到1ppm以下，對于某些還原性強的藥物會有影響，這一方面的原因也限制了無菌隔離器的使用范圍。現(xiàn)代隔離器廠商正在對極低濃度過氧化氫濃度進行研究，例如1%ppm的過氧化氫對各種藥品的影響，以及在生產(chǎn)過程中各種包材對過氧化氫的吸收狀況，這些研究一定會使無菌隔離器的應(yīng)用范圍更加廣泛。

3 結(jié)語

隨著我國對于無菌藥品的生產(chǎn)要求越來越嚴格，RABS系統(tǒng)與無菌隔離器的應(yīng)用必將越來越廣泛，而無菌隔離器以其安全性高、投入運行成本低的特點，必將成為無菌藥品生產(chǎn)的主流[11]。美國FDA無菌藥品的工業(yè)指南中明確指出“良好設(shè)計的正壓Isolator，在恰當規(guī)程的維護、檢測和管理下，包括微生物污染方面比傳統(tǒng)的無菌工藝操作具有顯著的優(yōu)勢”。而實際上FDA在查廠過程中也是認為有Isolator的無菌生產(chǎn)線的無菌保障性更高。在與國際接軌的漫漫征途中，無菌隔離器的應(yīng)用和革新都將成為各大藥廠的專攻方向，相信我國的無菌隔離器一定會越來越完善，更加能滿足藥品生產(chǎn)的要求。

參考文獻

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