備孕期青年女性橋本氏甲狀腺炎氣郁質(zhì)、25（OH）D3與甲狀腺自身抗體的相關(guān)性研究*

王體敬

（菏澤市中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)分泌科，菏澤 274035）

近年來(lái)，隨著圍生醫(yī)學(xué)的發(fā)展，橋本氏甲狀腺炎（HT）對(duì)妊娠母體及胎兒的不利影響逐漸被重視，研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期合并高滴度的甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體或甲狀腺球蛋白抗體，不論是臨床甲狀腺功能減退（簡(jiǎn)稱甲減）還是亞臨床甲減，均損害后代的神經(jīng)智力發(fā)育，增加早產(chǎn)、流產(chǎn)、低體質(zhì)量?jī)骸⑺捞?、妊娠高血壓等多種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[1]，中國(guó)《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺疾病診治指南》建議對(duì)這部分人群進(jìn)行補(bǔ)充左旋甲狀腺素（L-T4）治療，但是對(duì)于單純甲狀腺自身抗體陽(yáng)性、甲狀腺功能正常人群是否需要治療，目前仍分歧較大。2018年，洪天配教授主持的迄今最大規(guī)模的甲狀腺功能正常的妊娠婦女補(bǔ)充甲狀腺激素的POSTAL研究對(duì)外公示，結(jié)果顯示在甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體（TPOAb）陽(yáng)性但甲狀腺功能正常的不孕癥女性中，L-T4治療并不能改善妊娠結(jié)局，應(yīng)避免進(jìn)行不必要的預(yù)防性L-T4治療。盡管爭(zhēng)議不斷，TPOAb陽(yáng)性人群的甲狀腺的儲(chǔ)備功能下降以及進(jìn)展為臨床甲減或者亞臨床甲減的風(fēng)險(xiǎn)增大是不爭(zhēng)的事實(shí)，如果不能及時(shí)監(jiān)測(cè)，依然存在較大的患病風(fēng)險(xiǎn)。因此，如果能避開服用甲狀腺激素干預(yù)治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，以其他因素做為切入點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)，從而帶來(lái)最終臨床結(jié)局的改善，是筆者期待的目標(biāo)。筆者在長(zhǎng)期的臨床觀察中，發(fā)現(xiàn)處于備孕期的青年女性HT患者體質(zhì)因素、25-羥基維生素D3[25（OH）D3]與甲狀腺自身抗體存在一定的相關(guān)性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2017年1月—2018年10月內(nèi)分泌科門診及婦產(chǎn)科門診甲狀腺自身抗體陽(yáng)性、甲狀腺功能正常的處于備孕期的青年女性HT患者共160例，所有入組患者既往無(wú)甲狀腺疾病史及家族史，排除心、肝、腎及其他自身免疫性疾病。其中平和質(zhì)組患者93例，平均年齡（25.4±4.8）歲；氣郁體質(zhì)組患者67例，平均年齡（24.7±5.3）歲。兩組患者年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，差異無(wú)顯著性（P＞0.05），具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 HT診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照廖二元主編的《內(nèi)分泌學(xué)》（第2版）制定診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）甲狀腺腫大、韌，有時(shí)峽部大或不對(duì)稱，或伴結(jié)節(jié)。2）有典型的臨床表現(xiàn)，血甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）或TPOAb陽(yáng)性。3）臨床表現(xiàn)不典型者需要有高滴度的抗甲狀腺抗體測(cè)定結(jié)果才能診斷，即兩種抗體用放免法測(cè)定時(shí)，連續(xù)2次結(jié)果大于或等于60%以上。4）有些患者需要多次檢測(cè)才能檢出抗體滴度增高，如果抗甲狀腺抗體滴度始終不高，必要時(shí)考慮作FNA檢査。5）存在與本病同時(shí)發(fā)生的自身免疫性疾病。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）符合HT診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）知情同意者。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）已經(jīng)確認(rèn)妊娠或處于哺乳期婦女。2）甲狀腺功能異常者。3）心、肝、腎功能嚴(yán)重障礙者。4）甲狀腺癌患者。5）患有甲狀旁腺、腎上腺、性腺疾病、慢性消化系統(tǒng)疾病、慢性腎臟疾病、風(fēng)濕免疫及血液、腫瘤系統(tǒng)疾病者。6）有抽煙、酗酒史者。7）合并鈣、磷代謝異常或服用任何影響骨代謝的藥物者。

1.2.4 體質(zhì)判定標(biāo)準(zhǔn) 參照2009年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)制定頒布的《中醫(yī)體質(zhì)分類與判定》標(biāo)準(zhǔn)（ZYYXH/T 157-2009）。所有入組患者依照判定表中的項(xiàng)目作答，根據(jù)患者的回答情況得出原始分?jǐn)?shù)，然后通過(guò)轉(zhuǎn)化分?jǐn)?shù)公式，計(jì)算出轉(zhuǎn)化分值，最后通過(guò)中醫(yī)體質(zhì)判定表確定患者所屬的最終體質(zhì)類型。本研究取其轉(zhuǎn)化分?jǐn)?shù)≥40者判定為氣郁體質(zhì)；轉(zhuǎn)化分?jǐn)?shù)≥60分，其他8種體質(zhì)轉(zhuǎn)化分均＜40分判定為平和質(zhì)。判定方法：原始分=每個(gè)條目分值逐項(xiàng)相加。轉(zhuǎn)化分?jǐn)?shù)=[（原始分-條目數(shù)）/條目數(shù)×4）]×100。判定標(biāo)準(zhǔn)：平和質(zhì)為正常體質(zhì)，其他8種體質(zhì)為偏頗體質(zhì)。見表1。

表1 中醫(yī)體質(zhì)判定表Tab.1 Chinese Medicine constitution judgment table

1.3 臨床監(jiān)測(cè)指標(biāo)檢測(cè)方法 所有患者均于清晨06∶00～08∶00空腹8 h以上采集外周靜脈血，采集的血樣于抽血當(dāng)日09∶00前上機(jī)檢測(cè)。應(yīng)用化學(xué)發(fā)光法測(cè)定游離三碘甲腺原氨酶（FT3）、游離四碘甲腺原氨酸（FT4）、促甲狀腺激素（TSH），Roche Cobas E601檢測(cè) TGAb、TPOAb，放射免疫法測(cè)定 25（OH）D3。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。對(duì)所測(cè)結(jié)果進(jìn)行正態(tài)性及方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者甲狀腺功能比較 氣郁體質(zhì)組患者的FT3、FT4、TSH水平與平和體質(zhì)組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表 2。

表2 兩組患者甲狀腺功能比較（x±s）Tab.2 Comparison of thyroid function of patients between two groups（x±s）

2.2 兩組患者甲狀腺自身抗體與比較25（OH）D3水平比較 氣郁體質(zhì)組患者的甲狀腺自身抗體（TPOAb、TGAb）水平明顯高于平和體質(zhì)組，25（OH）D3水平低于平和體質(zhì)組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者甲狀腺自身抗體與25（OH）D3水平比較（x±s）Tab.3 Comparison of levels of thyroid autoantibodies and 25（OH）D3 of patients between two groups（x±s）

3 討論

HT是一種器官特異性自身免疫性疾病，又被稱為慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎。該病多發(fā)于青年女性，起病隱匿，進(jìn)展緩慢。由于多數(shù)患者早期臨床表現(xiàn)不典型，常以終末的甲狀腺功能減退就診，因此，臨床上HT是原發(fā)性甲狀腺功能減退的常見病因。

維生素D又名鈣化醇，它的活性形式1，25（OH）D3就是典型的內(nèi)分泌激素和旁分泌激素。它不僅調(diào)節(jié)鈣磷代謝，也調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、增殖和人體的免疫功能，是具有免疫調(diào)節(jié)作用的重要激素之一。甲狀腺組織內(nèi)彌漫性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和特異性甲狀腺抗體的生成是HT的特征性表現(xiàn)，高滴度的甲狀腺抗體破壞甲狀腺正常組織，最終導(dǎo)致甲狀腺功能減退[2]。Lacka等[3]研究發(fā)現(xiàn)HT患者存在低維生素D血癥，HT的發(fā)生與維生素D缺乏相關(guān)，維生素D水平與免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)和分化、淋巴細(xì)胞的活性以及炎性因子的表達(dá)存在明顯的相關(guān)性。杜麗莉[4]研究也發(fā)現(xiàn) HT 患者存在 1，25（OH）D3缺乏，給予補(bǔ)充維生素D以后能顯著降低甲狀腺自身抗體（TPOAb、TGAb）水平，從而減輕免疫損傷。

HT屬中醫(yī)學(xué)“癭瘤”的范疇，病因涉及肝、脾、腎，以肝為主，以情志內(nèi)傷為主要因素，《濟(jì)生方·癭瘤論治》曰：“夫癭瘤者，多由喜怒不節(jié)，憂思過(guò)度，而成斯疾焉。大抵人之氣血，循環(huán)一身，常欲無(wú)滯留之患，調(diào)攝失宜，氣凝血滯，為癭為瘤”。五臟中肝與情志關(guān)系最為密切，肝性喜條達(dá)而惡抑郁，主調(diào)暢氣機(jī)與情志，女子以肝為先天，經(jīng)、帶、胎、產(chǎn)、乳皆與肝氣疏泄密切相關(guān)。張景燾在《香馤醫(yī)話》中曰：“婦人善懷而多郁，又性喜褊隘，故肝病尤多?！睕r且女子易長(zhǎng)期喜怒不節(jié)、憂思過(guò)度，這些均可導(dǎo)致肝失疏泄，臨床表現(xiàn)為或不及，或太過(guò)，不及致肝血不足，氣血生化乏源，肝失所養(yǎng)。太過(guò)致肝氣郁滯，氣血運(yùn)行不暢，肝郁乘脾，脾失健運(yùn)，聚濕生痰，壅結(jié)于頸前為癭為瘤，故女子較男子更易患此病。綜上述，氣郁體質(zhì)多見于青年女性，以肝失調(diào)暢、肝氣郁滯為主要表現(xiàn)，肝失疏泄，氣血津液輸布失司，不循常道，聚生痰濕，結(jié)于頸前，形成癭瘤。

本研究結(jié)果證實(shí)，HT患者中血25（OH）D3的水平處于正常值下限或低于正常水平，這與Lacka和杜麗莉認(rèn)為HT患者中存在低維生素D血癥相一致。此次臨床觀察中帶入體質(zhì)因素進(jìn)一步分析，結(jié)果提示氣郁體質(zhì)患者的血25（OH）D3的水平低于平和體質(zhì)組，而甲狀腺自身抗體（TPOAb、TGAb）水平高于平和體質(zhì)組，與甲狀腺功能狀態(tài)無(wú)相關(guān)性。

中醫(yī)體質(zhì)學(xué)認(rèn)為偏頗體質(zhì)對(duì)很多疾病的發(fā)生、發(fā)展具有易感性和傾向性，而體質(zhì)本身通過(guò)中醫(yī)中藥的干預(yù)是可以調(diào)節(jié)的，這就為筆者通過(guò)改善偏頗體質(zhì)來(lái)預(yù)防和治療疾病提供理論基礎(chǔ)。HT早期實(shí)驗(yàn)室檢查甲狀腺功能往往正常，僅表現(xiàn)為高滴度的甲狀腺自身抗體，但是依然潛在甲狀腺功能紊亂的風(fēng)險(xiǎn)和免疫損傷，從而成為青年女性反復(fù)流產(chǎn)的主要因素之一。西藥采用優(yōu)甲樂(lè)干預(yù)治療，療效喜憂參半，專家眾說(shuō)不一。近年來(lái)采用補(bǔ)充維生素D治療，仍需臨床驗(yàn)證。如果更換切入點(diǎn)，從中醫(yī)藥干預(yù)體質(zhì)入手改善青年女性HT患者的免疫調(diào)節(jié)，符合中醫(yī)學(xué)“治未病”的范疇，同時(shí)也為該病的中西醫(yī)結(jié)合治療提供一種新的思路和方法，值得臨床推廣應(yīng)用。