高精度放射性藥液自動分裝系統(tǒng)的研制

邵武國，郭宏利，秦紅斌，馬紅利

(原子高科股份有限公司，北京 102413)

碘[131I]化鈉口服溶液主要用于甲狀腺癌及甲狀腺功能亢進(jìn)癥方面的疾病診斷與治療，是國際醫(yī)學(xué)上公認(rèn)的有效治療方法[1]。隨著我國核醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展與普及，碘[131I]化鈉口服溶液的市場需求快速上漲，給放射藥物生產(chǎn)商的生產(chǎn)能力提出了新的挑戰(zhàn)。

相較于非放射性藥物，放射性藥物生產(chǎn)需要一個專門的屏蔽熱室，內(nèi)部操作空間小，輻射場強(qiáng)，所用設(shè)備需小型化、耐輻射、人工維護(hù)率低等，且放射性藥物市場規(guī)模小，研發(fā)設(shè)備市場不能實現(xiàn)規(guī)模化推廣，大型醫(yī)療器械、設(shè)備生產(chǎn)商缺乏足夠的動力去開發(fā)設(shè)計放射性藥品生產(chǎn)設(shè)備。放射性藥物生產(chǎn)商的生產(chǎn)設(shè)備還停留在較為原始的狀態(tài)，市場上缺乏完全符合實際規(guī)?；派湫运幤飞a(chǎn)需求的碘[131I]化鈉口服液生產(chǎn)設(shè)備。

目前國內(nèi)主要放射性藥物生產(chǎn)商的碘[131I]化鈉口服溶液生產(chǎn)設(shè)備主要由人工操作，通過密閉熱室的機(jī)械手操作分裝設(shè)備，分裝終點(diǎn)亦由人工判斷。該類設(shè)備對人員操作技能依賴性強(qiáng)，分裝時間長、效率低，且操作場所放射性劑量較高，可能對操作人員造成一定輻射傷害[2-3]，現(xiàn)有的生產(chǎn)能力已經(jīng)無法滿足日益增長的市場需求。

本研究為提高批量化制備高比活度碘[131I]化鈉口服溶液生產(chǎn)效率，解決生產(chǎn)過程中對操作人員的依賴性及效率低的問題，結(jié)合生產(chǎn)工藝及操作環(huán)境的特點(diǎn)，研制了自動高精度放射性藥液分裝設(shè)備。

1 技術(shù)方案

1.1 方案設(shè)計

自動高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)主要包括控制系統(tǒng)、旋轉(zhuǎn)升降灌裝系統(tǒng)、膠塞加塞系統(tǒng)、工位傳送系統(tǒng)、輻射屏蔽裝置等，組成示于圖1。自動高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)針對現(xiàn)有放射性工作箱結(jié)構(gòu)，采用直線式工位運(yùn)行模式，結(jié)構(gòu)直觀并符合機(jī)械手操作要求。

1——觸摸屏；2——分裝系統(tǒng)控制器；3——上位機(jī)；4——清洗液瓶；5——稀釋液瓶；6——灌裝泵；7——西林瓶進(jìn)樣欄；8——西林瓶排座；9——鎢鋼屏蔽套；10——原料液灌裝針；11——旋轉(zhuǎn)升降裝置；11-1——旋轉(zhuǎn)伺服電機(jī)；11-2——升降伺服電機(jī)；12——廢液瓶；13——稀釋灌裝支架；14——電源開關(guān)稀釋液灌裝針；15——膠塞壓塞裝置；15-1——?dú)鈩油茥U；15-2——膠塞限制器；16——膠塞振動排隊裝置；16-1——振動斗；16-2——振動盤；16-3——膠塞引導(dǎo)槽；17——排座推送裝置；18——西林瓶出樣欄；19——工位傳送裝置；20——管；21——電纜；22——工位探測器；23——原料液瓶圖1 高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)設(shè)備結(jié)構(gòu)示意圖1——Touch screen;2——Automatic dispensing system;3——Host computer;4——Washing vial;5——Dilution vial;6——Filling pump;7——Sample dispensing box;8——Vial connector;9——Tungsten steel shielding;10——Raw material liquid split needle;11——Lifting and rotating devices;11-1——Rotary servo motor;11-2——Lift servo motor;12——Waste bottle;13——Dilution dispensing needle support;14——Dilution dispensing control valve;15——Rubber plug inserted unit;16——Rubber plug line up unit;16-1——Vibrating hopper;16-2——Vibrating disk;16-3——Rubber plug guidance slot;17——Vial connector push component;18——End product box;19——Station transfer device;20——Pipe;21——Cable;22——Station detector;23——Raw material liquid vialFig.1 Equipment structure schematic diagram of high precision automatic dispensing system for radioactive liquid

高精度放射性藥液分裝設(shè)備工作原理示于圖2。自動高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)采用可編程邏輯控制器(PLC)作為核心處理部件，通過觸控屏及上位機(jī)PC設(shè)置參數(shù)，以分步控制分配灌裝泵、稀釋灌裝泵、灌裝旋轉(zhuǎn)升降裝置、樣品傳動裝置、膠塞振蕩器、壓塞裝置、樣品籃推送裝置等部件，并通過相應(yīng)工位傳感器的信號反饋，實現(xiàn)放射性藥液的精密分裝。

圖2 高精度放射性藥液分裝設(shè)備工作原理圖Fig.2 Working principle diagram of high precision automatic dispensing system for radioactive liquid

1.2 硬件設(shè)計

1.2.1分裝系統(tǒng)控制器

自動高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)應(yīng)用于放射性工作箱中，須長期穩(wěn)定可靠地用于上百居里的高活度放射性藥液分裝操作。高劑量射線使得元件及材料選擇方面有很多限制。核心部件須選用高安全性免維護(hù)部件?？刂撇糠植捎霉I(yè)應(yīng)用中先進(jìn)的三菱FX2N型PLC，其在環(huán)境苛刻的條件下抗干擾能力強(qiáng)、程序設(shè)計周期短、可靠性高、硬件集成化高。

PLC是一種數(shù)字運(yùn)算操作的電子系統(tǒng)，專為在工業(yè)環(huán)境下應(yīng)用而設(shè)計。三菱FX2N型PLC可執(zhí)行邏輯運(yùn)算、順序控制、定時、計數(shù)和算術(shù)運(yùn)算等面向用戶的操作指令，并通過數(shù)字式I/O接口控制各種類型的機(jī)械或生產(chǎn)過程[4]。

PLC需要根據(jù)工位動作要求，配合專用軟件設(shè)計，通過I/O輸入輸出接口驅(qū)動部件達(dá)到指定動作。程序設(shè)計方面，根據(jù)操作特點(diǎn)及要求采用了多重操作邏輯保護(hù)，使設(shè)備操控的安全性得到保證。高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)PLC控制原理示于圖3。

1.2.2旋轉(zhuǎn)升降灌裝裝置

旋轉(zhuǎn)升降灌裝裝置作為分裝放射性原料液的核心部件，主要由旋轉(zhuǎn)升降機(jī)械裝置、伺服電機(jī)控制系統(tǒng)、泵分裝系統(tǒng)組成。

圖3 高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)PLC控制原理圖Fig.3 PLC control principle diagram of high precision automatic dispensing system for radioactive liquid

旋轉(zhuǎn)升降機(jī)械裝置由伺服電機(jī)驅(qū)動其旋轉(zhuǎn)及升降，完成微量放射性藥液從放射性原料容器移液至西林瓶的動作。伺服電機(jī)控制示意圖示于圖4。伺服電機(jī)控制系統(tǒng)采用半閉環(huán)回路控制，由PLC控制器直接發(fā)出定位控制指令進(jìn)行位置控制。在半閉環(huán)控制中，安裝在伺服電機(jī)上的編碼器將位移檢測信號直接反饋至伺服電機(jī)驅(qū)動器，反映實際位移量。半閉環(huán)回路控制可進(jìn)行更精確的控制，并且可避免機(jī)構(gòu)磨損、老化或不良時帶來的影響，可靠性、抗干擾性相比其他類型電機(jī)驅(qū)動得到了提升[5]。

圖4 伺服電機(jī)控制示意圖Fig.4 Control diagram of servo motor

泵分裝系統(tǒng)通過旋轉(zhuǎn)升降裝置帶動，完成放射性原料液的精確吸取及西林瓶分裝的動作。泵分裝系統(tǒng)的精確度直接影響放射性碘[131I]化鈉口服液產(chǎn)品的分裝合格率。由于放射性原料液放射性濃度極高，分裝的微小體積變化就會引起很大的分裝誤差，常規(guī)采用的蠕動泵精度最高為0.1 mL，難以達(dá)到要求的10-6L(微升級)的精度。該設(shè)備采用微量進(jìn)樣泵模塊作為灌裝驅(qū)動部件。微量進(jìn)樣泵模塊采用步進(jìn)電機(jī)帶動傳動絲桿，精密推動注射器運(yùn)動，實現(xiàn)高精度液體分裝。注射器部件的性能與微量放射性藥液分裝精度密切相關(guān)，其氣密性、液密性、死體積、注射推進(jìn)速度等參數(shù)均要求很高，經(jīng)多次實驗篩選，HANMILTON公司1000系列的微量注射器符合分裝要求。

高精度放射性碘[131I]化鈉口服液進(jìn)行微量分裝，液量最小精確度達(dá)到10-6L(微升級)。分裝放射性液量通過上位機(jī)PC的控制軟件，由數(shù)據(jù)文件導(dǎo)入生產(chǎn)分裝任務(wù)數(shù)據(jù)，通過RS485通訊，由PLC計算步進(jìn)電機(jī)的步進(jìn)控制脈沖，得到實際分裝體積對應(yīng)的步進(jìn)距離，從而驅(qū)動絲桿推動注射器達(dá)到相應(yīng)的注射液量。以使用注射器規(guī)格為0.5 mL滿量程體積為例，所用絲桿運(yùn)行滿行程60 mm，步進(jìn)電機(jī)分為6 000步執(zhí)行，則步進(jìn)電機(jī)每執(zhí)行一步絲桿推進(jìn)距離為0.01 mm，對應(yīng)的推進(jìn)體積為0.083 μL/pls。生產(chǎn)分裝藥液體積與步進(jìn)電機(jī)執(zhí)行脈沖數(shù)對應(yīng)關(guān)系由公式(1)確定：

(1)

式中：P為PLC發(fā)出的脈沖數(shù)，pls，；Vm為注射器規(guī)格，μL，；V為分裝體積，μL；S為全程脈沖數(shù)，pls，設(shè)定全程6 000 pls。

放射性藥液微量分裝精度不僅與分裝設(shè)備性能有關(guān)，而且與分裝針材質(zhì)對放射性藥液吸附性能相關(guān)，本設(shè)計中分裝針采用管徑細(xì)、吸附性小的特氟龍管制作。

1.2.3膠塞導(dǎo)送壓塞裝置

膠塞導(dǎo)送壓塞裝置由膠塞振動盤排隊裝置及膠塞壓塞裝置組成。

膠塞振動盤排隊裝置是解決膠塞自動化上料難題的主要部件，該裝置由膠塞料斗、振動底盤、控制器、直線送料器組成。通過振動底盤的電磁脈沖振動，使膠塞料斗將垂直振動轉(zhuǎn)變?yōu)榕[運(yùn)動，料斗內(nèi)的膠塞受到振動，自動定向排序沿螺旋軌道上升，直到送至直線送料器的出料口，經(jīng)膠塞壓塞氣動裝置準(zhǔn)確完成壓塞動作。膠塞振動盤排隊裝置及膠塞壓塞裝置均由PLC控制其動作，提高了勞動效率，減少了操作失誤。

1.2.4工位傳送控制裝置

工位傳送控制裝置采用伺服電機(jī)帶動驅(qū)動輪，驅(qū)動傳輸帶，工位傳感器控制位移工位位置的模式進(jìn)行工作。在用PLC作為控制器的伺服定位控制系統(tǒng)中采用輸出脈沖進(jìn)行控制。工位伺服電機(jī)驅(qū)動示意圖示于圖5。

圖5 傳動系統(tǒng)驅(qū)動示意圖Fig.5 Drive diagram of transmission system

伺服系統(tǒng)的脈沖當(dāng)量δ計算如公式(2)：

(2)

式中：δ為伺服系統(tǒng)的脈沖當(dāng)量，直線位移時單位為μm/pls，圓周運(yùn)動時單位為deg/pls；Pm為編碼器分辨率；P為PLC發(fā)出的脈沖數(shù)，pls；D為驅(qū)動輪直徑，μm；d為位移，μm。

1.2.5樣品欄推送裝置

2.3.4 混播組合對混播植物Pro含量的影響 不同混播組合處理下，禾草Pro含量以A3B3組合最高，其次是A3B0，A1B3組合Pro含量最低，其中A3B3組合與其他組合(A3B0，A2B1和A3B4除外)間差異均達(dá)顯著水平(P<0.05)，A3B0，A2B1和A3B4組合顯著高于A1B1，A1B3和A2B4以及貓尾草的不同混播比例組合(P<0.05)。苜蓿Pro含量最高的混播組合為A1B1組合，其次是A1B2組合，與其他組合(A3B1除外)間差異均達(dá)顯著水平(P<0.05)。

樣品欄推送裝置采用氣驅(qū)傳動方式，其結(jié)構(gòu)簡單，安全可靠，適合強(qiáng)輻射工作場所。氣缸控制示意圖示于圖6，采用PLC可編程控制器的I/O輸出口控制二位三通閥以驅(qū)動推桿型氣缸實現(xiàn)推送功能。

1.2.6放射性原料液屏蔽裝置

碘[131I]化鈉原料液通常為上百居里活度的放射性物質(zhì)，其設(shè)備及人員輻射影響不能忽略。采用鎢鋼屏蔽裝置對放射性原料液瓶進(jìn)行輻射屏蔽，可降低周邊放射性劑量，改善設(shè)備元件壽命。在設(shè)計鎢鋼屏蔽厚度時，采用了MicroShield軟件進(jìn)行源項推導(dǎo)模擬計算，求得屏蔽效果模擬結(jié)果，選取最優(yōu)化的屏蔽厚度，降低了制造成本，并且計算精確度優(yōu)于常規(guī)半吸引厚度計算法。

圖6 氣缸控制示意圖Fig.6 Control diagram of cylinder

通過建立模擬幾何模型，設(shè)置核素類型、屏蔽厚度、測量距離等參數(shù)，模擬計算設(shè)定點(diǎn)位置的劑量率。使用MicroShield計算不同厚度屏蔽效果的模擬示意圖示于圖7。模擬計算采用接近西林瓶形狀的Φ2.2 mm×7 mm的131I點(diǎn)狀源，測量距離為700 mm，分別對屏蔽厚度10～50 mm的鎢鋼罐進(jìn)行計算。

圖7 不同厚度鎢鋼屏蔽效果模擬計算示意圖Fig.7 Simulation calculation diagram of shielding effect at different distances

采用MicroShield軟件對設(shè)定值為7.4×1012Bq活度的碘[131I]化鈉口服溶液進(jìn)行鎢鋼屏蔽模擬計算，求得采用不同厚度鎢鋼屏蔽(含量為90%的鎢鎳鐵合金，密度為17 g/cm3)，距離源項特定距離處(此處選用實際工作箱中700 mm處)表面劑量率，模擬結(jié)果列于表1。最初設(shè)計中，預(yù)計工作箱700 mm處表面劑量率降低10 000倍(實測的原表面劑量率為0.195 mSv·h-1)，而屏蔽厚度為100 mm的鎢鋼材料的計算結(jié)果優(yōu)于此值，結(jié)合屏蔽材料成本核算，最終選用厚度為100 mm的鎢鋼材料進(jìn)行加工。

表1 不同厚度鎢鋼屏蔽效果模擬計算結(jié)果Table 1 Simulation results of shielding effect of tungsten steel shield with different thickness

1.3 軟件設(shè)計

1.3.1PLC程序設(shè)計

高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)的PLC可編程控制器硬件需配合軟件程序才能實現(xiàn)設(shè)計功能。該系統(tǒng)采用三菱PLC編程軟件GX Developer進(jìn)行編程。

高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)采用直線工位式工作模式，即樣品欄工位移動、機(jī)械臂移動、原料液分裝、稀釋液分裝、膠塞壓塞、樣品欄推送等依次執(zhí)行，故采用三菱PLC編程軟件GX Developer中順序功能圖(sequeential function chart，SFC)方式編程。SFC是按照工藝流程圖進(jìn)行編程的圖形編程語言，為國際電工委員會(IEC)標(biāo)準(zhǔn)推薦的首選編程語言，近年來在PLC編程中得到了普及推廣[6]。

高精度放射性分裝系統(tǒng)PLC-SFC編程流程圖示于圖8，順序功能圖中將設(shè)計的放射性藥液分裝工藝分解為一個工作周期中不同連續(xù)階段的步，步對應(yīng)動作的執(zhí)行，按照工藝預(yù)先規(guī)定的順序，輸入不同的控制信號，根據(jù)時間及內(nèi)部狀態(tài)順序，使生產(chǎn)過程中的每個執(zhí)行機(jī)構(gòu)自動有步驟的執(zhí)行。

圖8 高精度放射性分裝系統(tǒng)PLC-SFC編程流程圖Fig.8 PLC-SFC programm diagram of high precision automatic dispensing system for radioactive liquid

1.3.2人機(jī)界面程序設(shè)計

PLC對實現(xiàn)工程過程控制有明顯優(yōu)勢，但對于數(shù)據(jù)庫文件處理的編程相對較弱，因此采取PLC工位控制與上位機(jī)PC軟件分裝數(shù)據(jù)處理、控制相結(jié)合的模式。高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)采用上位機(jī)PC操作控制泵分裝數(shù)據(jù)，人機(jī)界面友好，操作簡便。人機(jī)界面程序采用LabWindows/CVI作為設(shè)計軟件。LabWindows/CVI是NI公司推出的交互式C語言開發(fā)平臺。它的集成化開發(fā)環(huán)境、交互式編程方法、函數(shù)面板和豐富的庫函數(shù)大大增強(qiáng)了語言功能。它是一種32位的面向計算機(jī)測控領(lǐng)域的虛擬儀器軟件開發(fā)工具，可在多操作系統(tǒng)下運(yùn)行。是以ANIS C為核心的交互式虛擬儀器開發(fā)環(huán)境，將功能強(qiáng)大的C語言與測控技術(shù)有機(jī)結(jié)合。采用LabWindows/CVI設(shè)計的虛擬儀器控制模式人機(jī)界面，直觀可靠，易于操作。Labwindows/cvi 編程的人機(jī)界面控制流程圖示于圖9，上位機(jī)根據(jù)人機(jī)界面設(shè)置的功能，對系統(tǒng)進(jìn)行初始化及參數(shù)設(shè)置，通過設(shè)置的通訊協(xié)議與PLC進(jìn)行數(shù)據(jù)通訊，控制系統(tǒng)運(yùn)行，分裝泵根據(jù)excel分裝數(shù)據(jù)確定藥液分裝體積并執(zhí)行操作。

圖9 Labwindows/cvi 人機(jī)界面控制流程圖Fig.9 Control flow chart of labwindows/cvi man-machine interface

人機(jī)界面程序主要完成產(chǎn)品分裝數(shù)據(jù)excel文件導(dǎo)入、通訊協(xié)議設(shè)置、泵參數(shù)設(shè)置、分裝數(shù)據(jù)處理、PLC通訊控制、泵清洗命令控制等操作。

2 性能評價

2.1 分裝精度

采用稱量法評估藥液分裝設(shè)備的分裝準(zhǔn)確度和重復(fù)性。采用該設(shè)備分裝不同體積的模擬水樣，最小精度為0.01 mg的精密電子天平確定分裝藥液重量，并換算成體積。分裝準(zhǔn)確度誤差≤1%(額定行程時)；重復(fù)性誤差≤1.12%(額定行程時)，實驗數(shù)據(jù)列于表2。由表2數(shù)據(jù)結(jié)果可知，分裝精確度與重復(fù)性誤差符合碘[131I]化鈉口服溶液產(chǎn)品誤差在±10%的要求[2]。

2.2 生產(chǎn)效率及外照射效果評估

通過運(yùn)行分裝實驗，對比手動模式分裝與自動分裝的效果，對比數(shù)據(jù)列于表3。由表3驗數(shù)據(jù)可知，自動化改進(jìn)后操作時間及個人劑量均降低了15%，生產(chǎn)效率提升了6倍。

2.3 抗輻射性能實驗

通過加速破壞性試驗，采用2.22×1015Bq的60Co源輻照該儀器10 h，吸收劑量約5 000 Gy，儀器未出現(xiàn)操作問題，表明抗輻射性能強(qiáng)。

表2 高精度碘[131I]溶液分裝設(shè)備分裝精度及分裝重復(fù)性實驗Table 2 The precision and repeatability test of high precision radioactive sodium iodide [131I] oral solution dispensing system

表3 高精度碘[131I]溶液分裝設(shè)備改進(jìn)前后操作時間對比(以50件產(chǎn)品為例)Table 3 Comparison of operating time before and after improvement of high precision radioactive sodium iodide [131I] oral solution dispensing system

3 總結(jié)

研制的新型高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)耐輻射性能好、微量分裝精度高、分裝速度快、自動化程度高，符合目前放射性碘[131I]化鈉口服液藥物生產(chǎn)的應(yīng)用需求，可為多種放射性核素口服制劑藥液分裝提供技術(shù)基礎(chǔ)。

自動化設(shè)計提高了生產(chǎn)效率，減少了放射性操作時間，對有效控制操作人員外照射劑量以及降低碘[131I]氣溶膠揮發(fā)意義重大；關(guān)鍵部件的防輻射設(shè)計對設(shè)備長期穩(wěn)定可靠的運(yùn)行提供了有力保證；高精度放射性藥液分裝系統(tǒng)按生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(GMP)要求設(shè)計，在更換分裝體積的進(jìn)樣泵模塊后，該系統(tǒng)可以分裝多種放射性核素口服液類產(chǎn)品，實現(xiàn)一機(jī)多用，提值增效。

隨著放射性藥物市場的進(jìn)一步拓展，充足的生產(chǎn)能力可保證放射性藥物市場的供需穩(wěn)定，確保滿足病患的持續(xù)需求，為企業(yè)贏得良好口碑。