泛昔洛韋聯(lián)合重組牛堿性生長因子治療生殖器皰疹的療效及對(duì)T細(xì)胞亞群改變的影響

張麗超，楊秀敏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院皮膚科，北京 100730)

生殖器皰疹是單純皰疹病毒導(dǎo)致的常見傳播疾病，具有反復(fù)發(fā)作的特點(diǎn)，因此會(huì)對(duì)患者的身心健康造成較大的影響。此外，還可能通過產(chǎn)道或胎盤對(duì)新生兒造成感染，使其出現(xiàn)先天性感染。目前，該病已成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，對(duì)該病的防治已逐漸被臨床重視[1-3]。如果患者的免疫功能較低、精神受到創(chuàng)傷等，易導(dǎo)致病毒復(fù)蘇及激活，增加疾病反復(fù)發(fā)作的概率，從而對(duì)其生活質(zhì)量造成負(fù)面影響[4]。對(duì)于生殖器皰疹，臨床中多采用抗病毒藥進(jìn)行治療，不同的藥物或者單一用藥、聯(lián)合用藥的治療效果不同[5]。重組牛堿性生長因子在臨床中多用于治療單皰性角膜潰瘍、生殖器皰疹等疾病，其對(duì)外胚層細(xì)胞、中胚層細(xì)胞等具有良好的修復(fù)和再生作用[6]。鑒于此，本研究探討了泛昔洛韋聯(lián)合重組牛堿性生長因子治療生殖器皰疹的療效及對(duì)T細(xì)胞亞群改變的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年8月至2018年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院收治的生殖器皰疹患者104例。納入標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)本研究知情，簽署知情同意書；符合《2015年美國疾病控制中心性傳播疾病診斷和治療指南》中關(guān)于生殖器皰疹的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；單純皰疹病毒2型免疫球蛋白G呈陽性；均存在皰疹樣皮損。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并梅毒、獲得性免疫缺陷綜合征等疾病者；伴有免疫功能疾病者；伴有內(nèi)分泌疾病者；在治療前90 d使用過其他免疫類、抗病毒類等藥物治療者。按照入院ID隨機(jī)均分為對(duì)照組和觀察組，每組52例。對(duì)照組患者中，男性30例，女性22例；年齡21～52歲，平均年齡(36.50±15.50)歲；病程1.1～5.2年，平均(3.15±2.05)年。觀察組患者中，男性31例，女性21例；年齡22～53歲，平均(37.50±15.50)歲；病程1.1～5.4年，平均(3.25±2.15)年。兩組患者基線資料的均衡性較高，具有可比性。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予泛昔洛韋片(規(guī)格：1片0.125 g)，1次0.5 g，1日3次，持續(xù)治療2周。觀察組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子凝膠[規(guī)格:21 000 IU(5 g)]，使用方式：直接噴到病變位置，或者在傷患的位置覆蓋消毒紗布，然后均勻噴濕紗布，接著行適當(dāng)包扎，1次150 AU/cm2，1日1次，持續(xù)治療2周。在治療過程中所有患者不得使用其他免疫調(diào)節(jié)劑進(jìn)行治療，保證足夠的休息時(shí)間，不得吸煙、飲酒和熬夜等，不得同房。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效。(2)T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平：包括T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+。檢測(cè)方法：抽取患者2 ml靜脈血液樣本，并行肝素抗凝措施，取出10 μl，同相應(yīng)的抗體(20 μl)進(jìn)行充分混合，孵育20 min(室溫25 ℃)之后同紅細(xì)胞裂解液(50 μl)進(jìn)行混合，然后放置，時(shí)間約為20 min，接著加入緩沖液，使用流式細(xì)胞儀器進(jìn)行檢測(cè)。(3)細(xì)胞因子：包括白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素12(IL-12)及腫瘤壞死因子γ(TNF-γ)。檢測(cè)方法：抽取患者2 ml靜脈血液樣本，然后行離心措施，將上層液體取出，放入到冰箱內(nèi)進(jìn)行保存(-70 ℃)，使用流式細(xì)胞儀相液蛋白定量技術(shù)進(jìn)行檢測(cè)。(4)記錄止痛、止皰及結(jié)痂時(shí)間。(5)記錄復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：治療7 d內(nèi)，患者的臨床癥狀均消失，生殖器皰疹現(xiàn)象均消退；顯效：治療7 d內(nèi)，患者的臨床癥狀基本消失；有效：治療10 d后，患者的臨床癥狀有所改善，水皰有所改善；無效：經(jīng)過14 d的治療后，患者的臨床癥狀未得到改善，水皰現(xiàn)象也未得到改善，病情甚至更加嚴(yán)重?？傆行?(治愈病例數(shù)+顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組患者的總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]Tab 1 Comparison of clinical efficacy between two groups [cases(%)]

2.2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比較

治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后T細(xì)胞亞群指標(biāo)水平比較Tab 2 Comparison of indicators of T cell subsets between two groups before and after treatment

2.3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較

治療后，觀察組患者IL-2、IL-12及TNF-γ水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組患者止痛時(shí)間、止皰時(shí)間和結(jié)痂時(shí)間比較

觀察組患者的止痛時(shí)間、止皰時(shí)間和結(jié)痂時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后細(xì)胞因子水平比較Tab 3 Comparison of indicators of cytokines between two groups before and after treatment

表4 兩組患者止痛時(shí)間、止皰時(shí)間和結(jié)痂時(shí)間比較Tab 4 Comparison of time of pain relief, blistering and crusting between two groups d)

2.5 兩組患者復(fù)發(fā)情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

隨訪6個(gè)月，觀察組患者的復(fù)發(fā)率為17.31%(9/52)，明顯低于對(duì)照組的44.23%(23/52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=17.009，P=0.000)。兩組患者均未出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其中觀察組患者出現(xiàn)胃腸不適3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為5.77%；對(duì)照組患者出現(xiàn)胃腸不適4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.69%。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.294，P=0.588)。

3 討論

生殖器皰疹屬于常見的慢性性傳播疾病，其病程較長，且具有較高的復(fù)發(fā)率，根治常存在較大的困難。該病的傳播多通過性接觸方式，目前尚未發(fā)現(xiàn)有效的根治方案[8]。對(duì)于皰疹病毒而言，人體是其自然宿主，當(dāng)單純皰疹病毒Ⅱ型通過不良性行為進(jìn)入到機(jī)體后，會(huì)進(jìn)行大量的生長、繁殖，還會(huì)在血液系統(tǒng)的作用下散播。由于該病毒進(jìn)入人體后，會(huì)潛伏于局部感覺神經(jīng)細(xì)胞中，如果此時(shí)患者的免疫功能受到損傷或降低，都會(huì)使病毒快速激活，從而引發(fā)皮膚黏膜感染，因此該病具有較高的復(fù)發(fā)率[9-11]。對(duì)于生殖器皰疹，臨床多選擇泛昔洛韋、匹多莫德等多種抗病毒藥進(jìn)行治療，但不同藥物的治療效果不同，其引發(fā)的不良反應(yīng)也不同[12]。

對(duì)于慢性病毒感染性疾病而言，淋巴細(xì)胞為參與其中的免疫細(xì)胞，其中CD4+、CD8+屬于效應(yīng)細(xì)胞，CD4+主要是輔助免疫，CD8+則是抑制免疫，免疫細(xì)胞的狀態(tài)則主要取決于CD4+/CD8+，當(dāng)患者細(xì)胞免疫缺陷時(shí)，CD4+/CD8+、CD4+水平會(huì)降低，而CD8+水平升高[13-14]。泛昔洛韋是噴昔洛韋的6-脫氧衍生物的二乙基酰脂，也是第2代開環(huán)核苷類抗病毒藥，該藥口服后能夠進(jìn)入到患者已經(jīng)受到感染的細(xì)胞中，與DNA生成阿昔洛韋三磷酸腺苷，幫助延長DNA病毒鏈，對(duì)病毒的復(fù)制等進(jìn)行抑制，從而達(dá)到治療效果。重組牛堿性生長因子能夠刺激神經(jīng)外胚層細(xì)胞、中胚層細(xì)胞，促進(jìn)其生長，尤其是對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞和纖維細(xì)胞等，因此其生物活性非常廣泛[15]。藥理研究結(jié)果證明，重組牛堿性生長因子對(duì)于受到創(chuàng)傷的局部炎癥反應(yīng)階段、細(xì)胞增殖分化階段和肉芽組織形成階段等均有各自的作用，在炎癥時(shí)期能夠發(fā)揮有效的趨向活性，對(duì)纖維細(xì)胞具有刺激的功效，可幫助血管內(nèi)皮細(xì)胞移動(dòng)至發(fā)生創(chuàng)傷的部位；之后便進(jìn)入增殖及修復(fù)時(shí)期，該藥能夠幫助形成肉芽組織，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞等生長，促進(jìn)新生毛細(xì)血管生長，一方面能夠增加血流量，另一方面還能夠改善創(chuàng)面的微循環(huán)情況，更有效地提供修復(fù)時(shí)所需要的營養(yǎng)物質(zhì)等。此外，該藥還能促進(jìn)受損神經(jīng)纖維再生，從而促進(jìn)恢復(fù)；調(diào)節(jié)免疫功能，對(duì)細(xì)胞介導(dǎo)作用進(jìn)行有效調(diào)節(jié)，尤其是可良好地激活巨噬及中性粒細(xì)胞的自然殺傷細(xì)胞功能，促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖；上述二藥聯(lián)合應(yīng)用能夠相輔相成，一方面對(duì)腫瘤壞死、抑制等進(jìn)行有效刺激，另一方面可幫助增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，且抗病毒作用也更為理想[16-17]。對(duì)于人體而言，T淋巴細(xì)胞亞群的作用非常重要，當(dāng)機(jī)體的免疫功能降低時(shí)，相關(guān)指標(biāo)水平也會(huì)明顯改變[18]。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-2、IL-12及TNF-γ水平明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的止痛時(shí)間、止皰時(shí)間和結(jié)痂時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；隨訪6個(gè)月，觀察組患者的復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.588)。

綜上所述，泛昔洛韋聯(lián)合重組牛堿性生長因子治療生殖器皰疹的效果理想，能夠縮短止痛、止皰和結(jié)痂時(shí)間，提高免疫功能，且復(fù)發(fā)率較低。