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    YAP1、FAT4蛋白在卵巢癌組織中的表達(dá)特點(diǎn)及臨床意義

    2019-09-17 01:05:46胡紫薇劉顯灼戴小財(cái)
    關(guān)鍵詞:陽(yáng)性細(xì)胞癌細(xì)胞卵巢癌

    胡紫薇,劉顯灼,戴小財(cái),李 維

    (華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢中心醫(yī)院急診科,湖北武漢 430000)

    流行病學(xué)研究證實(shí),卵巢癌的發(fā)病率在(252~627)/10萬(wàn)人,近年來(lái),其發(fā)病率或病死率等具有一定的上升趨勢(shì)[1]。臨床上卵巢癌患者的無(wú)瘤生存時(shí)間較短,治療后5年內(nèi)的病死率仍然超過(guò)35%[2]。在分析研究卵巢癌發(fā)病機(jī)制的過(guò)程中發(fā)現(xiàn),腫瘤相關(guān)生物學(xué)蛋白分子的表達(dá)改變,能夠影響卵巢癌的癌細(xì)胞生物學(xué)特征,導(dǎo)致癌細(xì)胞增殖、分化成熟障礙,促進(jìn)卵巢癌的發(fā)生。Yes相關(guān)蛋白(YAP1)的表達(dá)能夠通過(guò)促進(jìn)HIPPO信號(hào)通路的激活,導(dǎo)致下游腫瘤細(xì)胞的異常持續(xù)性增殖,促進(jìn)卵巢癌的早期發(fā)生過(guò)程[3-4]。FAT4蛋白是重要的甲基化修飾因子,其能夠通過(guò)對(duì)卵巢上皮細(xì)胞的甲基化作用,增加基因突變的風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致基因錯(cuò)配修復(fù)能力的顯著下降[5]。有研究探討YAP1蛋白在卵巢癌中的表達(dá)情況,認(rèn)為YAP1蛋白的高表達(dá)是增加卵巢癌患者臨床分期進(jìn)展、臨床預(yù)后惡化的重要風(fēng)險(xiǎn)[6],但對(duì)于YAP1蛋白或FAT4蛋白與卵巢癌患者臨床病理特征的關(guān)系研究較少。為探討FAT4蛋白、YAP1蛋白與卵巢癌的發(fā)生關(guān)系,本研究選取本院2015年1月至2017年6月收集的術(shù)后卵巢癌組織,探討不同的蛋白表達(dá)情況,現(xiàn)報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1一般資料 選取本院2015年1月至2017年6月收集的術(shù)后卵巢癌組織80例(惡性組)、卵巢良性腫瘤組織80例(良性組)為研究對(duì)象。惡性組患者年齡34~67歲,平均(54.8±9.6)歲;臨床分期:Ⅰ期8例,Ⅱ期20例,Ⅲ期38例,Ⅳ期14例;分化程度:G1級(jí)14例,G2級(jí)21例,G3級(jí)45例;病理學(xué)類(lèi)型:漿液性囊腺癌37例,黏液性囊腺癌28例,卵巢子宮內(nèi)膜樣癌15例;發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移39例。良性組患者年齡35~69歲,平均(53.5±10.0)歲,其中漿液性囊腺瘤59例,黏液性囊腺瘤21例。2組患者的年齡比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

    1.2納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)卵巢癌的臨床分期為Ⅰ~Ⅳ期;(2)手術(shù)后經(jīng)病理學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌或卵巢良性腫瘤;(3)未使用放化療治療、免疫治療;(4)納入對(duì)象資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)未經(jīng)病理學(xué)證實(shí);(2)轉(zhuǎn)移性卵巢癌。

    1.3方法

    1.3.1免疫組織化學(xué)方法 石蠟切片脫蠟至水,過(guò)氧化氫封閉內(nèi)源性過(guò)氧化物酶,3% H2O2,室溫 10 min(避光),10 mmol/L pH 6.0 枸櫞酸鈉緩沖液,PBS沖洗5 min,滴加正常山羊或兔血清封閉處理,37 ℃ 15 min。用濾紙吸去血清,不洗,直接滴加第一抗體,37 ℃ 2 h,滴加生物素化二抗,37 ℃ 40 min,PBS沖洗5 min,DAB顯色,蘇木素復(fù)染,加拿大樹(shù)膠或中性樹(shù)膠封片。

    1.3.2免疫組織化學(xué)結(jié)果判定 YAP1蛋白的陽(yáng)性著色表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核, FAT4蛋白定位于細(xì)胞核,二者陽(yáng)性均呈黃色、棕黃色、褐色表達(dá)。(1)根據(jù)著色強(qiáng)度:0分為無(wú)色,1分為淡黃色,2分為棕黃色,3分為褐色、黑色;(2)根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞比例:陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)目所占比例≤10%為1分,陽(yáng)性細(xì)胞所占比例11%~50%為2分,陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)51%~75%為3分,陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)所占比例>75%為4分。2種積分相乘總分<3分為陰性,≥3分為陽(yáng)性。

    2 結(jié) 果

    2.12組標(biāo)本的YAP1蛋白、FAT4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率比較 惡性組患者的YAP1蛋白、FAT4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率分別為61.25%、71.25%,均顯著高于良性組的18.75%、26.25%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見(jiàn)表1。

    表1 2組標(biāo)本的YAP1蛋白、FAT4蛋白陽(yáng)性表達(dá)率比較[n(%)]

    2.2卵巢癌組織的YAP1蛋白、FAT4蛋白表達(dá)相關(guān)性 卵巢癌組織中的YAP1蛋白與FAT4蛋白陽(yáng)性表達(dá)呈顯著正相關(guān)關(guān)系(r=0.629,P=0.000),見(jiàn)表2。

    表2 卵巢癌組織的YAP1蛋白、FAT4蛋白表達(dá)相關(guān)性

    2.3卵巢癌組織的YAP1蛋白、FAT4蛋白表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系 卵巢癌組織中的YAP1蛋的陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤分化程度、臨床分期有關(guān)(P<0.05);FAT4蛋白陽(yáng)性表達(dá)與卵巢癌患者的腫瘤分化程度、臨床分期、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05),見(jiàn)表3~4。

    表3 卵巢癌組織的YAP1蛋白表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

    表4 卵巢癌組織的FAT4蛋白表達(dá)與患者臨床病理特征的關(guān)系[n(%)]

    3 討 論

    環(huán)境因素、遺傳因素等均可能影響卵巢癌的發(fā)生,促進(jìn)卵巢癌臨床病理特征的進(jìn)展。作為生殖系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤,卵巢癌的無(wú)瘤生存時(shí)間不足38個(gè)月[7],包括手術(shù)在內(nèi)的相關(guān)綜合性治療措施治療后的3年病死率仍然超過(guò)35%[8]?,F(xiàn)階段臨床缺乏對(duì)卵巢癌早期診斷的有效生物學(xué)血清分子,而本研究通過(guò)探討腫瘤相關(guān)蛋白的表達(dá),為揭示卵巢癌的發(fā)生機(jī)制提供參考,為卵巢癌的免疫靶向治療提供基礎(chǔ),為卵巢癌早期高危人群的血清學(xué)篩查提供依據(jù)。

    生物學(xué)因子的濃度波動(dòng),能夠在促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的早期核異型性的發(fā)生或中晚期臨床病理特征進(jìn)展中發(fā)揮重要作用,能夠調(diào)控癌細(xì)胞的生物學(xué)特性,干預(yù)癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移速率等,進(jìn)而影響患者的整體生存預(yù)后。YAP1是重要的信號(hào)通路激活因子,其對(duì)于HIPPO信號(hào)通路的激活作用,能夠提高卵巢癌上皮細(xì)胞核DNA的轉(zhuǎn)錄風(fēng)險(xiǎn),導(dǎo)致啟動(dòng)子的增強(qiáng)和增強(qiáng)子的激活,增加癌細(xì)胞的調(diào)控異常風(fēng)險(xiǎn)?;A(chǔ)方面的研究也顯示,YAP1夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞對(duì)于基底膜的黏附和浸潤(rùn),增加其突破基底膜的風(fēng)險(xiǎn)[9-10];FAT4蛋白能夠與卵巢癌細(xì)胞膜內(nèi)的轉(zhuǎn)錄基因結(jié)合,促進(jìn)其甲基化的修飾,提高癌細(xì)胞的浸潤(rùn)能力,從而為癌細(xì)胞變形能力的獲得及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的提升提供基礎(chǔ)?;A(chǔ)領(lǐng)域的研究也認(rèn)為,F(xiàn)AT4蛋白能夠通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞的偽足形成及對(duì)于淋巴結(jié)的黏附,從而提高了其腦部轉(zhuǎn)移及肺部轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

    本次研究發(fā)現(xiàn),在卵巢癌病灶組織中,YAP1蛋白、FAT4蛋白的表達(dá)陽(yáng)性率均明顯上升,高于良性組病灶組織,差異較為明顯,提示YAP1蛋白、FAT4蛋白二者均可能影響卵巢癌的發(fā)生過(guò)程。薈萃國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究,筆者認(rèn)為YAP1蛋白、FAT4蛋白主要通過(guò)以下幾個(gè)方面的因素影響卵巢癌的發(fā)生發(fā)展[12-13]:(1)YAP1蛋白能夠?qū)е麦w內(nèi)HIPPO信號(hào)通路的激活,導(dǎo)致癌細(xì)胞膜內(nèi)的第二信使如鈣離子或者三磷酸腺苷的濃度上調(diào),增加癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄激活風(fēng)險(xiǎn);(2)FAT4蛋白的表達(dá)能夠?qū)е掳┘?xì)胞錯(cuò)配基因修復(fù)能力下降,導(dǎo)致癌細(xì)胞腫瘤相關(guān)基因突變風(fēng)險(xiǎn)增強(qiáng),增加相關(guān)腫瘤效應(yīng)分子的激活風(fēng)險(xiǎn)。安錦丹等[14]研究也通過(guò)免疫組織化學(xué)分析研究揭示卵巢癌病灶組織中的YAP1蛋白的表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)YAP1蛋白的表達(dá)陽(yáng)性率可平均上升28%,同時(shí)在病死率較高或者臨床分期較晚的卵巢癌病灶組織中,YAP1蛋白的表達(dá)陽(yáng)性率可進(jìn)一步上升。相關(guān)關(guān)系分析結(jié)果顯示,YAP1蛋白、FAT4蛋白的表達(dá)具有一定的內(nèi)在關(guān)系,二者可能相互影響,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)錄基因的表達(dá),在腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特征的變化方面發(fā)揮了重要的調(diào)控作用,但具體的機(jī)制仍然需要后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。卵巢癌組織中的YAP1蛋白陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤分化程度、臨床分期具有關(guān),提示YAP1蛋白與卵巢癌的臨床病理特征密切相關(guān),這主要是由于YAP1蛋白能夠影響到卵巢癌細(xì)胞的分化成熟過(guò)程,提高癌細(xì)胞對(duì)臨近正常上皮組織的浸潤(rùn)能力;FAT4蛋白陽(yáng)性表達(dá)與卵巢癌患者的腫瘤分化程度、臨床分期、發(fā)生淋巴是否結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān),這主要與FAT4蛋白能夠影響到卵巢癌細(xì)胞對(duì)于淋巴結(jié)的黏附能力等有關(guān)。

    綜上所述,卵巢癌組織中的YAP1蛋白、FAT4蛋白表達(dá)上調(diào),相互間呈正相關(guān)性,與卵巢癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

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