直接抗病毒藥物對(duì)兒童慢性丙型肝炎的治療進(jìn)展

王福川，董 漪，張 敏

目前全世界有1.15～1.85億人感染HCV，15歲以下HCV感染者超過(guò)1100萬(wàn)人，其中600多萬(wàn)患者患有病毒血癥[1-3]，全球每年有300～400萬(wàn)新感染HCV患者[4]，約有6萬(wàn)例患者為新出生嬰兒，并且數(shù)量呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)。我國(guó)約有1000萬(wàn)人感染 HCV，中國(guó)1～15 歲兒童中抗-HCV陽(yáng)性率為1.33%[5]。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）的出現(xiàn)，對(duì)HCV的治療效果起到質(zhì)的飛躍，根據(jù)既往文獻(xiàn)報(bào)道，DAAs治療后出現(xiàn)持續(xù)病毒應(yīng)答（sustained viral response, SVR）率達(dá)90%～95%[6-7]。DAAs的陸續(xù)上市，使得 慢 性丙 肝 的 治 療 邁入了新時(shí)代。并且隨著新一代DAAs的出現(xiàn)，成人的12周SVR（SVR12）率已接近100%，使我們看到了消除丙肝的希望。然而對(duì)于兒童HCV的治療研究仍處在臨床試驗(yàn)階段。本文主要目的是闡述DAAs在兒童慢性丙型肝炎（丙肝）患者臨床試驗(yàn)的進(jìn)展情況，希望對(duì)臨床治療有所借鑒。

1 目前常用的DAAs

自2013年美國(guó)FDA首次批準(zhǔn)了全口服藥物（無(wú)干擾素）聯(lián)合治療丙肝的方案：聚合酶抑制劑索磷布韋與利巴韋林（ribavirin, RBV）合用治療基因2、3型HCV感染。目前DAAs不斷推陳出新，效果更好、不良反應(yīng)更輕、覆蓋更全面。根據(jù)作用于非結(jié)構(gòu)蛋白3/4A（NS3/4A）、非結(jié)構(gòu)蛋白5A（NS5A）、非結(jié)構(gòu)蛋白5B（NS5B）靶點(diǎn)的不同可以將DAAs分為3類：①NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑：NS3/4A絲氨酸蛋白酶沿著病毒聚蛋白切割4個(gè)位點(diǎn)以釋放單獨(dú)的HCV蛋白[8-9]，NS3/4A蛋白酶抑制劑通過(guò)與NS3/4A蛋白酶活性中心發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制酶活性。②NS5A抑制劑：NS5A是一種非酶蛋白，參與HCV復(fù)制酶復(fù)合物的形成，并在病毒復(fù)制和裝配過(guò)程中起重要作用。③NS5B聚合酶抑制劑：通過(guò)核苷或核苷酸類似物結(jié)合到新出現(xiàn)的NS5B聚合酶的RNA鏈中，可防止其他核苷酸的摻入，阻止病毒的復(fù)制。此類藥物包含核苷類聚合酶抑制劑和非核苷類聚合酶抑制劑2種。3類藥物詳見(jiàn)表1，復(fù)合制劑見(jiàn)表2。

表1 已批準(zhǔn)上市的HCV主要DAAs及靶點(diǎn)Table 1 Main approved DAAs and targets about HCV

表2 DAAs復(fù)合制劑及作用靶點(diǎn)Table 2 DAAs compounds and targets

2 兒童DAAs的臨床試驗(yàn)及結(jié)果

兒童用藥的安全性向來(lái)是最受關(guān)注的問(wèn)題，DAAs也不例外，因此關(guān)于兒童患者使用DAAs的臨床試驗(yàn)陸續(xù)開(kāi)展且已有相應(yīng)結(jié)果。2017年起部分DAAs開(kāi)始獲批用于兒童患者。如歐洲藥品監(jiān)督管理局（European Medicines Agency,EMA）和美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用固定劑量的索磷布韋/來(lái)迪帕韋及索磷布韋和RBV，分別治療基因1、4、5、6型及基因2、3型感染的體質(zhì)量超過(guò)35 kg的12～17歲青少年[10]，12歲以下方案仍然以聚乙二醇干擾素α-2a或α-2b聯(lián)合RBV治療為主。

關(guān)于18歲以下人群應(yīng)用DAAs，已有多項(xiàng)臨床研究。下面列出近期的7項(xiàng)臨床研究，6項(xiàng)臨床研究以索磷布韋、索磷布韋/來(lái)迪帕韋為重點(diǎn)，基因型主要為1、2、3、4型，未達(dá)到SVR12主要原因是由于不良反應(yīng)而未完成治療，研究中均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，詳見(jiàn)表3。

2.1 Balistreri[11]的一項(xiàng)Ⅱ期、多中心、開(kāi)放性研究中，納入100例年齡在12～17歲的患者，其中84%的患者通過(guò)圍產(chǎn)期感染病毒，80%的患者未接受過(guò)抗HCV治療，81%的患者感染基因1a型HCV。接受固定劑量的來(lái)迪帕韋90 mg，索磷布韋400 mg，1次/d，療程為12周。主要療效終點(diǎn)是SVR12患者的百分比。該研究98%（98/100；95%CI：93%～100%）的患者達(dá)到SVR12，未達(dá)到SVR12的2例患者是由于在治療過(guò)程中或治療后失訪。該研究最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為頭痛（27%）、腹瀉（14%）和疲勞（13%），并無(wú)其他嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)告。

2.2 Murray等[12]一項(xiàng)多中心、開(kāi)放性研究中，納入92例年齡在6～11歲的患者，中位年齡為9歲，88例為基因1型，2例基因3型和2例基因4型。97%的患者為圍產(chǎn)期感染，78%的患者未經(jīng)治療。55例纖維化程度不詳，2例確診為肝硬化。接受固定劑量的來(lái)迪帕韋90 mg，索磷布韋400 mg，1次/d。除外1例經(jīng)治肝硬化患者及2例基因3型患者療程為24周，其余患者療程均為12周，主要療效終點(diǎn)是HCV RNA＜15 IU/ml及達(dá)到SVR12的患者百分比。該研究99%（91/92；95%CI：94%～100%）的患者達(dá)到SVR12，1例未達(dá)到SVR12的患者是因?yàn)樵诏煶讨袕?fù)發(fā)，該患者為8歲女性、肝硬化、基因1a型，主要出現(xiàn)3種嚴(yán)重不良反應(yīng)，分別為牙膿腫、胃腸炎和腹痛，但被認(rèn)為與本研究治療無(wú)關(guān)。

2.3 2018年Leung[13]的一項(xiàng)前瞻性、開(kāi)放性、非對(duì)照研究中，納入38例年齡在12～17歲（平均15歲）患者，均為基因1、4型，其中37例（97%）為非肝硬化患者。接受奧比他韋/帕利他韋/利托那韋（150/100/25 mg，1次/d）/達(dá)塞布韋（僅對(duì)于基因1型感染的患者，250 mg，2次/d）和/或RBV（對(duì)于基因1、4型感染的所有患者，15 mg/kg，2次/d）治療，其中37例患者接受12周的治療，1例基因1型感染合并肝硬化患者治療24周。主要療效終點(diǎn)是HCV RNA＜15 IU/ml及SVR12的患者百分比。該研究中38例患者均達(dá)到SVR12（100%），最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有頭痛、疲勞、瘙癢、鼻咽炎、上呼吸道感染，無(wú)3～4級(jí)不良反應(yīng)。

2.4 埃及一項(xiàng)前瞻性、無(wú)對(duì)照、開(kāi)放性、多中心研究中，納入30例年齡在12～17歲的患者，基因型為4型，接受索磷布韋/達(dá)拉他韋治療12周[14]。索磷布韋每日劑量為400或200 mg片劑。體質(zhì)量為20～30 kg，200 mg/d；體質(zhì)量為30～40 kg，300 mg/d；體質(zhì)量＞40 kg，400 mg/d。達(dá)拉他韋劑量為：體質(zhì)量30～40 kg，45 mg/d；體質(zhì)量＞40 kg，60 mg/d。到第4周末，所有患者（100/100；95% CI：88.7%～100%）達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答。最后，29例患者完成全部治療方案，隨訪的患者均達(dá)到SVR12，惟一沒(méi)有達(dá)到SVR12的患者是因?yàn)樵诓《娟幮院笫гL。在研究期間，不良反應(yīng)主要包括惡心3例、腹痛3例、乏力4例、頭痛3例和瘙癢或皮疹2例，所有病例均為輕至中度（≤2級(jí)）不良反應(yīng)，無(wú)死亡或嚴(yán)重不良事件的報(bào)告。

2.5 埃及另一項(xiàng)前瞻性、多中心、開(kāi)放性研究中，納入144例基因4型的青少年慢性丙肝患者（12～17歲，平均年齡14歲，69%為男性）[15]。所有患者均接受固定制劑的含400 mg索磷布韋和90 mg來(lái)迪帕韋的聯(lián)合治療，1次/d，療程12周。在治療前、治療4周、治療8周、治療12周和治療結(jié)束后12周對(duì)實(shí)驗(yàn)室和病毒學(xué)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果顯示142例患者（99%）達(dá)到SVR12。未觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)，也未觀察到治療中斷或死亡現(xiàn)象。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是頭痛（20%），其他不良反應(yīng)還包括瘙癢、腹瀉、皮疹等。另一項(xiàng)6～12歲基因4型HCV感染的試驗(yàn)，SVR12也得到類似的結(jié)果[16]。

2.6 Li[17]主持一項(xiàng)前瞻性、多中心、無(wú)對(duì)照、開(kāi)放性的研究中，入組人群為3≤年齡＜6歲的兒童，分為2個(gè)研究，研究一共13例兒童?；?型給予索磷布韋聯(lián)合RBV治療12周，基因3型給予索磷布韋聯(lián)合RBV治療24周，體質(zhì)量≥17 kg索磷布韋劑量200 mg，體質(zhì)量＜17 kg索磷布韋150 mg/，1次/d；研究二共34例兒童，基因1、4型有或無(wú)肝硬化，給予索磷布韋/來(lái)迪帕韋治療12周，體質(zhì)量≥17 kg索磷布韋/來(lái)迪帕韋劑量為200 mg/45 mg，1次/d，體質(zhì)量＜17 kg索磷布韋/來(lái)迪帕韋150 mg/33.75 mg，1次/d。主要療效終點(diǎn)是HCV RNA＜15 IU/ml及達(dá)到SVR12的患者百分比。并觀察藥代動(dòng)力學(xué)與成人區(qū)別。研究一中索磷布韋和索磷布韋的代謝產(chǎn)物GS-331007濃度與Ⅱ、Ⅲ期成人研究類似，索磷布韋和GS-331007的藥代動(dòng)力學(xué)曲線下面積和藥峰濃度等價(jià)范圍為50%～200%；研究二中索磷布韋/來(lái)迪帕韋和GS-331007濃度與Ⅱ、Ⅲ期成人研究類似。索磷布韋聯(lián)合RBV的SVR12率為92%，索磷布韋/來(lái)迪帕韋SVR12率為97%。結(jié)果顯示未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，未達(dá)到治療終點(diǎn)的患者均因各種原因未完成治療。

2.7 Gane[18]的一項(xiàng)前瞻性、多中心、無(wú)對(duì)照、開(kāi)放性的研究中，入組人群為3～12歲的兒童。其中6≤年齡＜12歲（中位年齡為8歲）共41例。其中基因2型為13例（32%），基因3型為28例（68%），給予索磷布韋聯(lián)合RBV治療；3≤年齡＜6共13例，基因2型為5例（38%），基因3型為8例（62%），體質(zhì)量≥17 kg給予索磷布韋200 mg/d，體質(zhì)量＜17 kg給予索磷布韋150 mg/d?；?型療程為12周，基因3型療程為24周。主要療效終點(diǎn)是HCV RNA＜15 IU/ml及SVR12的患者百分比。6≤年齡＜12歲的SVR12率為100%（41/41）；3≤年齡＜6歲的SVR12率為92%（12/13），其中基因2型的SVR12率為80%（4/5），未達(dá)到SVR12的兒童是因?yàn)槲赐瓿芍委煟?型的SVR12率為100%（8/8）。結(jié)果顯示，最常見(jiàn)不良反應(yīng)為咳嗽、嘔吐、頭痛，未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

以上7項(xiàng)臨床研究顯示DAAs在＜18歲的HCV感染患者中的療效是確切的。尤其是3歲及以上應(yīng)用索磷布韋及固定劑量的來(lái)迪帕韋/索磷布韋SVR率基本接近100%，不良反應(yīng)也未發(fā)現(xiàn)與成人有明顯的不同，相關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)也提供了明確的依據(jù)。不足的是上述臨床試驗(yàn)基本集中在基因1、2、3、4型，未來(lái)循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)需要更大量樣本及全基因的DAAs前瞻性研究。下面列表中正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)將會(huì)進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證，我們也須要密切關(guān)注試驗(yàn)的結(jié)果，詳見(jiàn)表3。

表3 上述臨床試驗(yàn)匯總Table 3 Summary of the above clinical trials

5 總結(jié)與展望

WHO制訂了2030年消滅丙肝的目標(biāo)，兒童患者的治愈是達(dá)到這一目標(biāo)的重要步驟。我國(guó)慢性丙肝患者的人數(shù)超過(guò)1000萬(wàn)，而目前的診斷率不超過(guò)2%[19]。因此，兒童慢性丙肝的診治有許多問(wèn)題仍亟待解決，如DAAs治療對(duì)兒童患者的遠(yuǎn)期療效、安全性；合并HBV、HIV等病毒感染的特殊兒童患者治療方法及耐藥問(wèn)題等。