血栓彈力圖評(píng)價(jià)阿魏酸哌嗪聯(lián)合阿司匹林對(duì)不典型膜性腎病抗凝治療的效果研究*

王自強(qiáng)，賈利敏， 趙 翠

河北省滄州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科(滄州 061000)

不典型膜性腎病(Atypical membranous nephropathy，AMN)是一類(lèi)病理表現(xiàn)與繼發(fā)性膜性腎病相似，但無(wú)明顯繼發(fā)性因素的一種膜性腎病。近年來(lái)，我國(guó)AMN的發(fā)病率明顯增加，據(jù)報(bào)道其發(fā)生率約為特發(fā)性膜性腎病的兩倍[1-2]。劉志紅等[3]研究發(fā)現(xiàn)在我國(guó)AMN患者比例可達(dá) 67.2%，因此其治療也越來(lái)越受到重視。AMN患者血清白蛋白水平較低，體內(nèi)D-二聚體水平明顯高于特發(fā)性膜性腎病患者，存在明顯的高凝狀態(tài)，因此其發(fā)生血栓栓塞性并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，故AMN患者的抗凝治療至關(guān)重要[4]。目前對(duì)于AMN抗凝治療常用的藥物有肝素類(lèi)、抗血小板積聚藥物、華法林、活血化瘀藥物等，其中阿司匹林是較常用的抗血小板積聚藥物之一。阿魏酸哌嗪是依據(jù)中藥川芎嗪有效成分阿魏酸研制而成的，研究證明[5]，它抑制 ADP 誘導(dǎo)的血小板聚集，具有抗凝，降低全血黏滯度的作用。對(duì)于AMN的抗凝治療，選擇合適的抗凝藥物，正確把握并檢測(cè)抗凝效果，才能真正的改善患者預(yù)后，減少并發(fā)癥具有重要意義。血栓彈力圖(Thrombelastogram，TEG)是近年來(lái)評(píng)估凝血及纖溶功能的新型檢測(cè)方法，從凝血啟動(dòng)至纖維蛋白形成及血凝塊降解和纖溶全過(guò)程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血情況，全面反映凝血反應(yīng)與血小板的相互作用，及血漿因子的活動(dòng)等[6]，進(jìn)而指導(dǎo)臨床治療。本研究采用阿魏酸哌嗪聯(lián)合阿司匹林與單用阿司匹林對(duì)照進(jìn)行AMN患者的抗凝治療，應(yīng)用血栓彈力圖評(píng)估上述治療方法的抗凝效果，觀察兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)患者凝血系統(tǒng)及血小板功能的影響，并探索兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用的有效性和安全性。

資料與方法

1 一般資料 選取2016年6月至2018年6月于滄州市人民醫(yī)院腎內(nèi)科初次診斷為不典型膜性腎病的患者共63例，均行腎穿刺活檢確診，其中男34例，女29例，年齡26～64歲，平均年齡(46．7±11.5)歲；體重指數(shù)(22.4±3.9)kg/m2；其中合并高血壓者9例，急性腎功能損傷3例，血栓和栓塞8例，腎病綜合征26例。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并感染、腫瘤、血液病、糖尿病、風(fēng)濕性疾病、肝功能損害等疾病的患者。所有患者4周內(nèi)均未服用任何抗凝藥物。隨機(jī)分為兩組：試驗(yàn)組32例，其中男17例，女15例，平均年齡(45.2±12.9)歲，門(mén)診治療期間應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量激素[潑尼松，1mg/( kg·d)]、環(huán)磷酰胺 (0.6g/次，1次/2周)、拜阿司匹林(100mg，1次/d)及降壓、降脂等常規(guī)西醫(yī)治療，加阿魏酸哌嗪(200mg，3次/d， 國(guó)藥準(zhǔn)字H20052333)；常規(guī)組31例，其中男17 例，女14例，平均年齡(47.4±10.8)歲，門(mén)診治療期間應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)劑量激素[潑尼松，1mg/( kg·d)]、環(huán)磷酰胺 (0.6g/次，1次/2周)、拜阿司匹林(100mg，1次/d)及降壓、降脂等常規(guī)西醫(yī)治療，兩組患者均治療4周。兩組年齡、性別、體重指數(shù)和并發(fā)癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。同期選取健康體檢者10例為對(duì)照組，其中男6例，女4例，平均年齡(46.2±9.2)歲。本研究獲得滄州市人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有對(duì)象均為自愿參加并簽署知情同意書(shū)。

2 儀器設(shè)備與檢測(cè)指標(biāo) 研究對(duì)象分別在試驗(yàn)前及試驗(yàn)4周結(jié)束時(shí)空腹靜脈取血，注入枸緣酸抗凝管行TEG 檢測(cè)，同時(shí)測(cè)定生化指標(biāo)[血清白蛋白(ALB)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、血肌酐(Cr)]、24h尿蛋白定量。血栓彈力圖檢測(cè)采用美國(guó)Haemoscope公司提供的TEG凝血分析儀(TEG-5000)及配套試劑。血栓彈力圖檢測(cè)包括檢測(cè)R值、K值、α角、MA值、CI值。

觀察治療過(guò)程中是否有出血癥狀，如皮膚黏膜出血，消化道出血(嘔血、黑便)，齒齦出血等。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 選取 SPSS22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組治療前后TEG各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組患者治療前均檢測(cè)TEG。與對(duì)照組相比，兩組R值、K值縮短，α角、MA、CI升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組治療前后比較，R值、K值升高，α角、CI降低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。常規(guī)組治療前后TEG指標(biāo)比較，CI減低，差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，但R值、K值、α角、MA無(wú)明顯差異(P>0.05)。兩組間治療后比較，試驗(yàn)組R值、K值較常規(guī)組高，α角、CI較常規(guī)組治療后低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0. 05)。見(jiàn)表 1。

2 兩組患者治療前后各項(xiàng)生化指標(biāo)及尿蛋白定量的比較 兩組患者治療前血清ALB、血TC、TG、Cr、尿蛋白定量等均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者治療后與同組治療前比較，血清ALB升高，TC、TG、血Cr、24 h尿蛋白定量均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組間治療后比較，試驗(yàn)組各指標(biāo)改變更顯著，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

3 兩組間緩解率、不良反應(yīng)發(fā)生率及安全性觀察 兩組間病情緩解率、發(fā)生皮膚黏膜出血、消化道出血、齒齦出血的情況見(jiàn)表3、4。兩組間相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 兩組治療前后TEG各指標(biāo)的比較

注：兩組治療前與對(duì)照組相比較，*P<0.05；治療后與治療前相比較，△P<0.05；與常規(guī)組相比較，▲P<0.05

表2 兩組治療前后血、尿指標(biāo)比較

注：與治療前相比，*P<0.05；與常規(guī)組相比較，△P<0.05

表3 兩組患者緩解率比較

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率[例(%)]

討 論

膜性腎病患者普遍存在高凝狀態(tài)，機(jī)體血小板的活性和聚集功能增強(qiáng)、促凝血因子活性增強(qiáng)、抗凝物質(zhì)減少、高纖維蛋白原血癥等[7-8]，促使膜性腎病患者機(jī)體達(dá)到一個(gè)高凝狀態(tài)，易形成血栓栓塞性疾病，如合并有靜脈血栓栓塞癥，包括腎靜脈血栓和深靜脈血栓，并可導(dǎo)致肺動(dòng)脈栓塞，嚴(yán)重威脅患者生命[9-10]?？鼓委熓悄ば阅I病的重要對(duì)癥治療，不僅能防治患者血栓栓塞性疾病，更重要的是可降低蛋白尿、減輕腎臟病變、保護(hù)腎臟功能。因此早期發(fā)現(xiàn)膜性腎病患者血栓風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的抗凝藥物，及時(shí)的監(jiān)測(cè)凝血及纖溶功能對(duì)膜性腎病的治療至關(guān)重要[11]。TEG更加快捷、精確的評(píng)價(jià)凝血功能，能夠檢測(cè)和反映血小板聚集、凝血及纖溶等整個(gè)動(dòng)態(tài)凝血過(guò)程，有助于指導(dǎo)個(gè)體化治療[12-13]。因此我們選用TEG來(lái)評(píng)測(cè)阿魏酸哌嗪聯(lián)合阿司匹林的抗凝療效。

TEG作為有效檢測(cè)抗凝療效的手段，其主要參數(shù)的意義如下：①R值：即反應(yīng)時(shí)間，檢測(cè)開(kāi)始到纖維蛋白凝塊第一塊形成所用的時(shí)間(振幅達(dá)2mm)，主要評(píng)估內(nèi)源性凝血途徑。R值延長(zhǎng)表示低凝狀態(tài)，抗凝劑存在或凝血因子缺乏；R值縮短表示高凝狀態(tài)時(shí)。②K值：即凝血塊形成時(shí)間，表示從R值終點(diǎn)到凝血塊形成所用的時(shí)間，主要反映纖維蛋白原水平及功能。K值延長(zhǎng)表示低凝狀態(tài)；K值縮短表示高凝狀態(tài)。③α角：即凝固角，為開(kāi)始形成血凝塊到最大曲線弧度做切線與水平線的夾角，表示纖維蛋白凝塊形成速率。α角小表示低凝，α角大表示高凝狀態(tài)，α角和K值均反映纖維蛋白原水平及凝血塊形成速率，但α角比K值更直觀；④MA：即血栓最大彈力度，反映血凝塊的強(qiáng)度，代表血小板聚集能力，其結(jié)果主要取決于血小板數(shù)量和部分功能狀態(tài)。⑤CI：即凝血指數(shù)，反映血液綜合凝血狀態(tài)。CI<-3為低凝狀態(tài)；CI>3為高凝狀態(tài)。

血栓形成過(guò)程與凝血及抗凝系統(tǒng)、纖溶及抗纖溶系統(tǒng)等有關(guān)，單一抗血小板治療不能完全阻斷血栓形成的過(guò)程，且阿司匹林應(yīng)用中亦存在出血及阿司匹林抵抗等[14]，因此影響AMN患者的抗凝效果及臨床預(yù)后。本研究常規(guī)組單用阿司匹林對(duì)AMN患者進(jìn)行抗血小板治療，經(jīng)TEG檢測(cè)發(fā)現(xiàn)CI較治療前降低，但R值、K值、α角治療前后未見(jiàn)明顯變化，故單用阿司匹林對(duì)AMN患者進(jìn)行抗血小板治療不能完全起到抗凝作用。

研究表明阿魏酸哌嗪具有抗凝，降低全血黏滯度，抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集作用，它還可抑制血栓素釋放，其機(jī)制考慮為：①選擇性抑制血栓素合成酶的活性，抑制血小板的聚集，改善血流變學(xué)[15]。②可與血栓素發(fā)生拮抗作用；③通過(guò)抑制磷脂酶A2(PLA2)阻止花生四烯酸游離，阻斷TXA2生成。此外研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸哌嗪還存在增加腎臟的血流量，減少尿蛋白和腎小球高壓力、高灌注、高濾過(guò)等作用[16]。此外，與其增加cAMP水平、抑制磷酸二酯酶的活性等有關(guān)。研究結(jié)果顯示阿魏酸哌嗪聯(lián)合阿司匹林有明顯的抗凝作用，聯(lián)合用藥對(duì)R值、K值、α角、CI的作用明顯優(yōu)于單用阿司匹林者，提示聯(lián)合用藥抗凝效果優(yōu)于單用阿司匹林者，聯(lián)合用藥即作用于血小板，也作用于其它凝血相關(guān)途徑有關(guān)。另有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥組臨床指標(biāo)的改善優(yōu)于單用阿司匹林組，進(jìn)一步證實(shí)了阿魏酸哌嗪在減少尿蛋白及腎臟保護(hù)方面的作用[16]。研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用阿魏酸哌嗪和阿司匹林及單用阿司匹林者在出血不良反應(yīng)上無(wú)明顯差異，提示聯(lián)合用藥未增加出血不良風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，本研究證實(shí)阿魏酸哌嗪聯(lián)合阿司匹林可通過(guò)抗血小板、降低凝血因子活性及纖維蛋白原水平等顯著改善不典型膜性腎病患者的高凝狀態(tài)，延緩病情進(jìn)展，改善患者預(yù)后。血栓彈力圖可全程反映凝血狀態(tài)的變化，臨床上可以用來(lái)指導(dǎo)AMN患者的抗凝治療。