消化性潰瘍合并高血壓診療現(xiàn)狀及其免疫功能研究進(jìn)展

徐思楠，陳 鑫，孫倚天，李國(guó)熊

徐思楠，陳鑫，孫倚天，李國(guó)熊，杭州師范大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省杭州市 310015

核心提要： 消化性潰瘍和高血壓病在臨床上常合并存在,本文介紹了此類患者目前診療現(xiàn)狀, 包括好發(fā)人群、無痛胃鏡的運(yùn)用、治療藥物選擇等, 以及其黏膜免疫和體液免疫功能改變情況, 以期為臨床診治提供一定參考.

0 引言

消化性潰瘍(peptic ulcer, PU)和高血壓病(hypertension,HTN)均是常見病, 且臨床上兩者常有合并. 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H. pylori)感染是PU的首要致病因素,與人體調(diào)節(jié)T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)引起的免疫調(diào)控和H. pylori自身產(chǎn)生的細(xì)胞毒素相關(guān)蛋白A(cytotoxinassociated protein A, CagA)及空泡細(xì)胞毒素A(vacuolating cytotoxin gene A, VacA)引起的炎癥反應(yīng)密切相關(guān). HTN是一種以動(dòng)脈血壓持續(xù)升高為特征的“心血管綜合征”, 該病可能因機(jī)體細(xì)胞及體液免疫功能改變, 致一系列炎癥反應(yīng)形成.

1 PU合并HTN的診療現(xiàn)狀

臨床上PU合并HTN患者不在少數(shù), 尤以老年人群中多見. Mitsutake等[1]對(duì)2013-09/2014-08居住于日本東京的1311116名75歲以上老年人罹患多種慢性病情況的研究結(jié)果顯示, 65.0%的老年人同時(shí)患有3種或者以上慢性疾病, 其中12.4%男性同時(shí)患者HTN、PU、心臟病, 12.8%女性同時(shí)患有HTN、PU、血脂異常, HTN及PU合并存在時(shí)患者臨床治療難度及診治費(fèi)用較高. 國(guó)內(nèi)亦有報(bào)道[2]表明在年齡大于55歲的PU患者中, 約98.3%的人同時(shí)患有一種及以上心腦血管疾病, 如高血壓、心臟病、腦卒中等. 老年HTN患者, 更易合并潰瘍, 且一旦并發(fā)上消化道出血, 病情兇險(xiǎn), 不易止血. 馬素云等[3]將112例HTN患者作為研究組, 對(duì)照組為170例非HTN患者,比較兩組PU檢出率, 發(fā)現(xiàn)在H. pylori感染無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異下, 研究組PU檢出率為16.1%, 明顯高于對(duì)照組4.7%(P＜0.01, χ2= 9.30), 尤其是胃潰瘍檢出率達(dá)10.7%,對(duì)照組僅3.5%, 其原因可能是長(zhǎng)期高血壓致心功能不全, 使肝淤血加重, 門脈壓力升高, 消化道黏膜進(jìn)而缺血缺氧, 削弱黏膜保護(hù)能力； 且大部分HTN患者長(zhǎng)期服用鈣通道阻滯劑, 以致膽汁和胃酸返流及胃排空延遲, 促使?jié)冃纬?

有研究[4,5]發(fā)現(xiàn)在PU和HTN患者中往往出現(xiàn)人體免疫功能異常, PU患者外周血中IgG水平較正常人高,CD3、CD4、CD4/CD8、CD19、CD56、C3、C4水平較正常人低, 且當(dāng)合并有上消化道出血時(shí)這種差異更加明顯, 這表明機(jī)體免疫功能紊亂致消化道黏膜更易受損, 并且在出血時(shí)免疫抑制更加嚴(yán)重, 而進(jìn)一步合并HTN后, 由于細(xì)胞免疫功能紊亂加劇, 使患者胃黏膜血管內(nèi)炎癥加重, 致局部血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷, 血栓形成, 可引起微循環(huán)障礙, 若在治療PU同時(shí)合理控制血壓, 將有助于潰瘍愈合.

近年來, 無痛胃鏡檢查因其諸多優(yōu)點(diǎn), 在PU合并HTN患者中運(yùn)用越來越多見. 2016年李艷等[6]將80例75歲以上HTN患者隨機(jī)分為無痛胃鏡組和常規(guī)胃鏡組,比較兩組患者PU檢出率、檢查過程中不良反應(yīng)(惡心嘔吐、躁動(dòng)、咳嗽等)、術(shù)前及術(shù)中血壓情況, 結(jié)果顯示無痛胃鏡組潰瘍檢出率95.0%, 明顯高于常規(guī)胃鏡組52.5%, 且不良反應(yīng)較常規(guī)胃鏡組少, 值得注意的是無痛胃鏡組患者檢查過程中血壓較檢查前有所下降, 而常規(guī)胃鏡則較檢查前上升, 提示無痛胃鏡應(yīng)用在HTN合并PU患者中更安全. 其他研究[7]也認(rèn)為高齡患者往往存在多種心腦血管疾病的潛在風(fēng)險(xiǎn), 胃鏡作為侵入性檢查,對(duì)消化道存在明顯的刺激, 常規(guī)胃鏡檢查可引起患者精神緊張、不安、恐懼等負(fù)面心理, 導(dǎo)致血壓升高, 而無痛胃鏡則利用較低劑量的丙泊酚全身麻醉, 使患者處于淺睡眠狀態(tài), 有效降低呼吸道周圍平滑肌和神經(jīng)對(duì)胃鏡軟管的應(yīng)激反應(yīng), 使心率及血壓穩(wěn)定, 利于檢查.

治療方面, 除了針對(duì)PU的規(guī)范化治療外, 合理選用降壓藥物很關(guān)鍵. 柏鐵君[8]將70例PU合并HTN患者隨機(jī)對(duì)等分為兩組, 均以?shī)W美拉唑腸溶膠囊治療PU, 比較硝苯地平(對(duì)照組)與氯壓定(觀察組)的療效, 發(fā)現(xiàn)觀察組不僅HTN改善優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05), 且潰瘍療效優(yōu)于對(duì)照組(P= 0.023, χ2= 5.185), 兩種疾病治療總有效率達(dá)88.57%, 明顯高于對(duì)照組65.71%； 觀察組的藥物不良反應(yīng)發(fā)生率為2.86%, 顯著低于對(duì)照組22.86%. 其原因與氯壓定可有效抑制交感神經(jīng), 減少胃酸分泌, 而硝苯地平可導(dǎo)致胃排空延遲和胃酸反流, 使PU發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān). 有報(bào)道氯沙坦也是一種合適的選擇. 因人體胃酸分泌受大腦迷走神經(jīng)區(qū)域孤束核和背側(cè)運(yùn)動(dòng)核的調(diào)控, 這些區(qū)域血管緊張素Ⅱ1型受體(angiotensin Ⅱtype 1 receptor, AT-1)密集, 氯沙坦可通過血腦屏障阻斷AT-1受體, 減少胃酸和胃蛋白酶等侵襲性因子釋放, 促進(jìn)潰瘍愈合[9]. 除上述藥物干預(yù)外, 有研究[10]還發(fā)現(xiàn)飲用硫磺礦水可促進(jìn)潰瘍愈合和控制血壓, 這主要?dú)w功于其中的活性分子硫化氫(H2S), 它作為人體的一種信號(hào)分子, 可通過硫化作用, 輕易穿過皮膚和黏膜, 在許多細(xì)胞保護(hù)性的生化反應(yīng)中發(fā)揮作用, 目前發(fā)現(xiàn)其有以下三個(gè)作用： (1)通過增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)受體的表達(dá)和活化來促進(jìn)新血管生長(zhǎng), 進(jìn)而改善局部血供, 促進(jìn)黏膜修復(fù)； (2)可去除血管內(nèi)皮細(xì)胞中存在的一氧化氮合成酶抑制因子L-NAME, 有助于舒張血管； (3)抗炎作用, 主要通過影響MAP激酶信號(hào)傳導(dǎo)使外周血淋巴細(xì)胞合成分泌白介素(interleukin, IL)-2及IL-8減少, 并減少細(xì)胞毒性反應(yīng).

2 PU合并HTN患者非特異性免疫功能變化

非特異性免疫應(yīng)答又稱為固有免疫, 是人體長(zhǎng)期進(jìn)化過程中逐漸形成的天然免疫防御體系, 主要包括組織屏障、固有免疫細(xì)胞和固有免疫分子, 而在胃腸道主要以黏膜屏障的免疫作用為主.

眾所周知,H. pylori是PU的首要病因, 它可影響人體Treg細(xì)胞功能和產(chǎn)生CagA及VacA來引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng), 破壞黏膜防護(hù)屏障. Robinson等[11]通過檢測(cè)人黏膜內(nèi)IL-10、Th1、Th2及CD4+等水平發(fā)現(xiàn), 在H. pylori感染但未發(fā)生PU的患者中, 由于Treg細(xì)胞誘導(dǎo)釋放高水平的抑炎因子IL-10及CD4+, 抑制IL-8等促炎因子作用, 減輕了H. pylori侵入黏膜后所造成的局部炎癥反應(yīng), 達(dá)到免疫穩(wěn)態(tài), 相反的, 在發(fā)生PU的患者中, Treg細(xì)胞呈現(xiàn)下調(diào)免疫的作用, IL-10水平降低2.4倍, Th1和Th2等釋放促炎因子的細(xì)胞水平分別提高3.2倍和6.1倍, 釋放更多炎癥介質(zhì), 打破免疫穩(wěn)態(tài), 劇烈炎癥反應(yīng)致潰瘍形成. 另外,H. pylori感染后可致T細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)功能缺陷, 黏膜內(nèi)大量低活性、低表達(dá)IL-10的Treg細(xì)胞無效積聚本身亦可引起急性炎癥反應(yīng)損傷組織細(xì)胞, 破壞胃腸道黏膜,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)潰瘍[12].H. pylori除通過影響Treg細(xì)胞功能外, 還通過釋放兩種毒素(CagA、VacA)破壞黏膜免疫.研究[13]表明, CagA是一種由致病性染色體島(Cag-PAI)末端的cagA基因編碼的分子量為128 kDa的免疫顯性抗原, Cag-PAI中還可編碼Ⅳ型分泌系統(tǒng),H. pylori可通過該系統(tǒng)黏附到細(xì)胞上, 然后將CagA轉(zhuǎn)移至宿主細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì), 在那里CagA被Abl激酶或Src激酶磷酸化后, 干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo), 導(dǎo)致上皮細(xì)胞形態(tài)和功能改變, 此外, CagA還可直接以非磷酸化狀態(tài)作用于宿主細(xì)胞, 影響細(xì)胞間緊密連接、細(xì)胞極性、細(xì)胞增殖和分化、細(xì)胞內(nèi)部微結(jié)構(gòu)、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)以及細(xì)胞纖維化； VacA除可破壞黏膜上皮細(xì)胞間的緊密連接外, 還可抑制T細(xì)胞增殖、活化和效應(yīng)功能, 從而改變宿主炎癥反應(yīng), 使細(xì)菌長(zhǎng)期生存, 而且該毒素本身即可通過激活核因子NF-κB上調(diào)IL-8水平, 來誘導(dǎo)黏膜炎癥反應(yīng)發(fā)生, 目前認(rèn)為上述兩種毒素均與PU和慢性萎縮性胃炎的嚴(yán)重程度,乃至胃癌發(fā)生上呈正相關(guān).

近年來諸多研究[14,15]表明H. pylori與心血管疾病發(fā)生具有相關(guān)性,H. pylori感染5年內(nèi)心血管病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加15%, 它誘導(dǎo)炎癥因子釋放, 引起局部強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞, 損傷黏膜血管, 使微循環(huán)障礙, 黏膜缺血缺氧嚴(yán)重, 導(dǎo)致了HTN、周圍動(dòng)脈疾病(peripheral arterial disease, PAD)等發(fā)生. Sawayama等[16]篩查了69例PAD患者H. pylori感染情況, 發(fā)現(xiàn)其感染率高達(dá)79.7%,尤其在男性患者中更是達(dá)到84.8%, 認(rèn)為H. pylori感染導(dǎo)致局部慢性炎癥, 長(zhǎng)此以往引起全身性慢性炎癥, 使動(dòng)脈斑塊的不穩(wěn)定, 增加PAD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn), 是PAD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素. 我國(guó)一項(xiàng)針對(duì)5246例成年人的橫斷面研究[17]發(fā)現(xiàn)H. pylori感染與HTN發(fā)病呈正相關(guān)(OR = 1.23；95%CI： 1.04-1.46), 也認(rèn)為H. pylori是HTN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素； 與H. pylori陰性者相比,H. pylori感染者舒張壓增加了0.735 mmHg(95%CI： 0.101-1.369), 平均動(dòng)脈壓增加0.723 mmHg(95%CI： 0.034-1.413), 其原因與H. pylori感染后機(jī)體釋放腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α, TNF-α)、IL-6和C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)等炎癥因子, 引起胰島素抵抗, 進(jìn)一步致動(dòng)脈粥樣硬化, 動(dòng)脈彈性降低致外周血管阻力增加相關(guān). 如果早期根治H. pylori(尤其是年齡小于65歲)可以有效降低冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn), 這與長(zhǎng)期感染H. pylori可誘導(dǎo)局部炎癥反應(yīng), 內(nèi)皮損傷, 凝血級(jí)聯(lián)的慢性低級(jí)激活, 脂質(zhì)代謝失調(diào)和高同型半胱氨酸血癥等原因相關(guān), 根除H. pylori則可以提高HDL水平, 降低CRP和纖維蛋白原水平[18].

3 PU合并HTN患者特異性免疫功能變化

特異性免疫又稱為適應(yīng)性免疫或獲得性免疫, 主要包括由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫和B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫. 目前研究認(rèn)為在PU合并HTN患者體內(nèi)主要由H. pylori、CagA及各類炎癥介質(zhì)等引起特異性免疫反應(yīng).

3.1 細(xì)胞免疫功能變化 CD4+T細(xì)胞(主要是Th1細(xì)胞和Th17細(xì)胞)在免疫過程中起關(guān)鍵作用, 如圖1. 巴西一項(xiàng)針對(duì)554名胃腸病患者的前瞻性研究[19]發(fā)現(xiàn),H. pylori陽(yáng)性的PU患者胃腸黏膜內(nèi)γ干擾素(interferon-γ, IFN-γ)及IL-12水平分別高達(dá)1335 pg/mg±1.52 pg/mg和108 pg/mg±1.40 pg/mg, 而IL-4及IL-10水平低下, 這使得CD4+T細(xì)胞在受外界因素刺激后, 易分化為Th1細(xì)胞, 而此類細(xì)胞并不能徹底清除H. pylori等病原體, 反而導(dǎo)致炎癥狀態(tài)持續(xù)存在, 疾病慢性化, 乃至加重惡化. 同樣, 胃黏膜中Th17細(xì)胞數(shù)及其表達(dá)的IL-17水平也與慢性炎癥程度正相關(guān), 當(dāng)H. pylori感染及患PU時(shí)其細(xì)胞數(shù)明顯增加, 炎癥因子水平明顯提高, 其產(chǎn)生的IL-17可以激活胃上皮細(xì)胞中ERK1/2MAP激酶, 促進(jìn)制炎因子IL-8分泌, 誘導(dǎo)黏膜長(zhǎng)期慢性炎癥發(fā)生[20]. 此外, 一些研究[21,22]還發(fā)現(xiàn),內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一氧化氮可以舒展血管, 在防止白細(xì)胞黏附與外滲以及調(diào)節(jié)血壓上起作用, 但I(xiàn)L-17可使肽鏈上蘇氨酸495磷酸化, 致合成的內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(endothelial nitric oxide synthase, eNOS)活性降低, 即IL-17降低eNOS活性, 導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損, 引起血壓升高, 而血壓過高又會(huì)作用于血管壁導(dǎo)致管壁機(jī)械應(yīng)力改變, 促進(jìn)大血管的周期性伸展, 延伸的管壁可以增加內(nèi)皮細(xì)胞的生成, 并釋放IL-6、IL-8、活性氧類(reactive oxygen species, ROS)、內(nèi)皮素等促炎介質(zhì), 另外, 延伸的管壁還會(huì)增加血管細(xì)胞黏附分子、細(xì)胞內(nèi)粘附分子和CD40的表達(dá), 這些因素激活單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞并浸潤(rùn), 引起局部乃至全身炎癥反應(yīng), 損傷黏膜微循環(huán), 使局部缺血缺氧, 增加PU風(fēng)險(xiǎn).

圖1 CD4+T細(xì)胞在細(xì)胞免疫過程中的作用.

3.2 體液免疫功能變化 對(duì)于體液免疫改變的報(bào)道鮮見,現(xiàn)有文獻(xiàn)主要是關(guān)于其伴發(fā)其他并發(fā)癥(如消化道出血)時(shí)的免疫情況. 劉建生等[23]在其研究中發(fā)現(xiàn)當(dāng)PU并發(fā)出血時(shí), 人體IgA、IgM、IgG、C3和C4水平下降, 其原因是機(jī)體損傷出血后皮質(zhì)醇及細(xì)胞因子的大量釋放,與細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合而干預(yù)前B細(xì)胞增殖分化, 影響成熟B細(xì)胞功能, 從而導(dǎo)致免疫球蛋白的改變, C4參與經(jīng)典途徑中的激活過程, 而C3則在補(bǔ)體激活的經(jīng)典途徑與旁路途徑中起作用, 出血后的免疫抑制, 能激活經(jīng)典途徑和旁路途徑.

4 結(jié)論

PU合并HTN已逐漸成為臨床上常見的一種慢病合并模式, 目前對(duì)其診療上, 無痛胃鏡因安全性高等優(yōu)點(diǎn)已逐漸得到認(rèn)可, 氯壓定、氯沙坦既可有效控制血壓, 亦能減少胃酸分泌, 促進(jìn)黏膜修復(fù), 國(guó)外研究更是發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期飲用含硫磺礦水可同時(shí)防治PU和HTN, 但結(jié)合此類患者本身黏膜免疫、特異性免疫等改變情況, 未來也許還可將其免疫數(shù)據(jù)變化作為評(píng)估病情及預(yù)后的一部分, 亦可繼續(xù)完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究, 充分明確其免疫功能變化, 從免疫靶向角度出發(fā)研制新型藥物, 更有效的改善病癥.