組蛋白脫乙酰基化酶與癌癥靶向治療藥物

(長春中醫(yī)藥大學，吉林 長春 130021)

組蛋白脫乙酰基化酶與癌癥靶向治療藥物

崔大明

(長春中醫(yī)藥大學，吉林 長春 130021)

表觀遺傳學;癌癥;組蛋白乙酰基化;組蛋白脫乙?；敢种苿?/p>

組蛋白脫乙?；?HDAC)的功能是通過表觀遺傳學修飾，調節(jié)組蛋白乙?；某潭?，進而調控基因的表達。組蛋白脫乙?；富钚赃^高會使核小體結構過于緊密，抑制基因的表達,這也是多種癌癥的成因。組蛋白脫乙?；敢种苿?HDACi)可以有效抑制組蛋白活性，是潛在的癌癥治療藥物。本文概述了組蛋白乙?；c癌癥的關系，列舉了多種組蛋白脫乙酰基化酶抑制劑，為以組蛋白脫乙?；笧榘悬c的癌癥靶向治療提供了新的藥物研發(fā)策略。

1 表觀遺傳學

表觀遺傳學是研究在基因的核苷酸序列不發(fā)生改變的情況下，基因表達可遺傳的變化的一門遺傳學分支學科。表觀遺傳調控中最為常見的機制就是DNA序列CpG島的甲基化和組蛋白重塑中的組蛋白N末端的氨基酸的乙?；?。關于表觀遺傳學的研究已被應用于多個領域,例如，短暫的組蛋白修飾的變化在基因調控的過程中可以被監(jiān)測到；應用表觀遺傳學的基因治療也已通過在子代細胞中的治愈被證明是有效的。特別是在臨床上，表觀遺傳學常常也被認為是判斷腫瘤細胞是否成熟或者是否被細胞毒作用殺傷的重要標志。

研究[1]表明，癌癥的形成和持續(xù)不僅由基因突變造成，也和表觀遺傳學修飾模式的改變有關。和基因突變這種不可逆的改變相比，表觀遺傳改變有潛在的可逆性。這意味這表觀遺傳改變可以通過藥理學干預來成為癌癥治療的藥物靶點。

2 組蛋白乙?；c癌癥

p300/CBP直接影響p53的活性，p53的乙酰化提高了它于DNA的結合活性以及反式作用活性[2]。乳腺癌的生長常受到雌激素的促進，雌激素的主要作用也是抑制組蛋白的乙?；?。另外，編碼HAT的基因發(fā)生突變及易位與幾種實體瘤相關,如胃癌中p300的點突變定位于富含色氨酸和組氨酸的區(qū)域內，這一區(qū)域與p300發(fā)揮生物活性密切相關；80%的惡性膠質瘤和急性白血病都是由于p300的綜合性缺失;HAT的過量表達同樣也會導致癌癥的發(fā)生，在急性白血病和骨髓發(fā)育異常病人中,p300/CBP與MLL相融合，融合蛋白會產生異常的組蛋白乙?；?。

3 以組蛋白脫乙?；笧榘悬c的癌癥治療藥物

基于HDACi對HDAC的抑制作用，HDACi已經(jīng)成為了癌癥治療的潛在藥物，多種HDACi以及相關的衍生物已被用于癌癥治療的臨床實驗。

4 小結

HDAC和HAT通過組蛋白乙?；瑏碚{控基因的表達，多種癌癥均已被證實與HDAC和HAT的活性失調有關系。而當HDAC活性過高或者過表達時，組蛋白表現(xiàn)為脫乙?；臓顟B(tài)，核小體結構緊密，基因表達降低，多種抑癌基因就在這個過程中低表達或不表達，從而導致了多種癌癥的發(fā)生。因而,HDAC也就成為了新的癌癥治療靶點，HDACi便是癌癥靶向治療藥物。研究[3]表明，HDACi抑制腫瘤的機制并非只是組蛋白的乙?；{控,對于非組蛋白的靶點同樣有效。相關的機制正在進一步研究中;HDACi與其他抗癌藥物的協(xié)同作用也是今后HDAC靶向藥物的研究重點;HAT的高活性或低活性同樣也是多種癌癥的成因，相關作用機制的探究和藥物研發(fā)也為癌癥治療提供了有效的途徑。

[1]J.M.Wagner,M.Jung.Histone deacetylase(HDAC) inhibitors in recent clinical trails for cancer therapy[J].Clin Epigenet,2010,1:117-136.

[2]劉春艷,孫海晶,陸軍.組蛋白乙?；c癌癥[J].生物化學與生物物理進展,2003,30(1):167-171.

[3]謝愛華,廖晨鐘,李伯玉.以組蛋白去乙?；笧榘袠说目拱┧幬镅邪l(fā)進展[J].中國新藥雜志,2005,14(1):10-14.

R313

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1007-4813(2013)03-0541-01

崔大明(1953-),男，大學本科，副教授。研究方向：生化藥物研究。

2013-03-20)