氟喹諾酮類藥抗感染療效影響因素分析

王楠，朱立勤孫鶴，陳國(guó)瑞，王浩（.天津醫(yī)科大學(xué)，天津市00070；2.天津市第一中心醫(yī)院，天津市 0092；.天津大學(xué)，天津市 00072；.天津市胸科醫(yī)院，天津市 0005）

氟喹諾酮類藥是目前臨床應(yīng)用廣泛的一類人工合成抗菌藥物，因其抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)等特點(diǎn)而廣泛用于臨床。隨著該藥在臨床的廣泛應(yīng)用，呈現(xiàn)出耐藥性增長(zhǎng)過快的趨勢(shì)。衛(wèi)生部也相繼出臺(tái)了相應(yīng)的文件，以規(guī)范和限制氟喹諾酮類藥的使用。如何合理使用該類藥、應(yīng)用中有哪些需著重關(guān)注的因素是臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。本文對(duì)天津市第一中心醫(yī)院2009年使用該類藥的患者進(jìn)行監(jiān)查，分析影響氟喹諾酮類藥抗感染療效的主要因素，為臨床合理用藥治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2009年天津市第一中心醫(yī)院住院患者中，診斷為感染性疾病、并使用氟喹諾酮類藥進(jìn)行治療的248例患者作為研究對(duì)象。

符合下列條件者納入本研究中：（1）細(xì)菌感染的診斷明確；（2）符合該類藥適應(yīng)證；（3）僅使用1種抗菌藥物；（4）用藥療程在3～14 d之間。

有以下情況之一者，從本研究中剔除：（1）檢驗(yàn)指標(biāo)記錄不完整；（2）因各種原因中途停藥者；（3）治療期間進(jìn)行外科相關(guān)治療，如手術(shù)等。

1.2 量表設(shè)計(jì)

制定調(diào)查量表，選擇治療效果以及患者的年齡、性別、吸煙史、飲酒史、肌酐（Cr）、尿素氮（BUN）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、藥物品種、給藥頻率、給藥時(shí)間等11項(xiàng)因素作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，記錄療效和各項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)值。年齡、性別、吸煙史和飲酒史以病案記錄為準(zhǔn)；Cr、BUN、ALT、AST以實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)為準(zhǔn)；藥物品種、給藥頻率和給藥時(shí)間以醫(yī)囑為準(zhǔn)。

1.3 療效判定依據(jù)[1]

患者在觀察期內(nèi)（入院2周以內(nèi)）：（1）白細(xì)胞值等實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果恢復(fù)正常；（2）體溫、咳嗽、咯痰等癥狀、體征有明顯好轉(zhuǎn)；（3）影像學(xué)檢查恢復(fù)。上述3點(diǎn)均符合者視為有效，1點(diǎn)或以上不符合者視為無效。

1.4 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析

使用SPSS15.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和處理?；颊咦陨砑敖o藥情況對(duì)藥物療效的影響采用多因素Logistic回歸分析，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 量表中分析的基本情況

根據(jù)入選和剔除標(biāo)準(zhǔn)，共入選病例132例，其中男性78例，女性54例。治療有效者108例，無效者24例。肝腎功能正常參考值范圍為：Cr（男性 62～115 μmol·L－1，女性 44～97 μ mol·L－1）；BUN（2.9～8.2 mmol·L－1）；ALT（男性5～40 U·L－1，女性5～35 U·L－1）；AST（男性0～40 U·L－1，女性0～32 U·L－1）。量表中分析因素基本情況見表1。

表1 分析因素基本情況Tab 1 General information of influencing factors

2.2 各影響因素對(duì)藥物抗感染療效影響的多因素分析

將性別、年齡等11項(xiàng)因素與藥物療效進(jìn)行Logistic多因素回歸分析，結(jié)果見表2。從表2統(tǒng)計(jì)結(jié)果看，年齡、性別、Cr、ALT、AST是影響氟喹諾酮類藥抗感染療效的主要因素（P＜0.05）。

表2 影響因素的多因素Logistic回歸分析Tab 2 Multi-factor Logistic regression analysis of influencing factors

2.3 藥敏試驗(yàn)結(jié)果

在納入本研究的132例病例中，有14例微生物試驗(yàn)培養(yǎng)出致病菌，檢出率僅為10.6%，其藥敏試驗(yàn)結(jié)果見表3。

3 討論

3.1 本研究的意義

抗菌藥物臨床的合理應(yīng)用主要基于以下3方面：一是有應(yīng)用抗菌藥物的指征；二是根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果，選用適當(dāng)藥物品種；三是根據(jù)患者具體情況，制訂個(gè)體化給藥方案。氟喹諾酮類藥為廣譜抗菌藥，對(duì)革蘭陰性和陽(yáng)性菌均有作用，其中對(duì)革蘭陰性桿菌作用最強(qiáng)，對(duì)肺炎克雷伯菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌、變形桿菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬等細(xì)菌具有強(qiáng)大的殺菌作用，目前廣泛用于治療尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染等感染性疾病。近20年來，氟喹諾酮類藥不斷有新品種問世，是發(fā)展最快的抗菌藥物之一。2009年全身用抗細(xì)菌藥類市場(chǎng)上，氟喹諾酮類占10.40%，僅次于頭孢菌素類（51.52%）和青霉素類（12.66%），列第3位。近年來，細(xì)菌對(duì)氟喹諾酮類藥的耐藥性也呈上升趨勢(shì)[2]。而臨床上對(duì)氟喹諾酮類藥的選用，多根據(jù)患者臨床診斷及藥敏試驗(yàn)結(jié)果，往往忽略患者的個(gè)體差異。本研究針對(duì)患者個(gè)體情況與該類抗菌藥療效間的相關(guān)性，探究二者的內(nèi)在聯(lián)系，確定影響藥物療效的個(gè)體因素，從而為該藥的臨床個(gè)體化使用提供理論依據(jù)。

表3 氟喹諾酮類藥藥敏試驗(yàn)結(jié)果Tab 3 Results of drug sensitive test of fluoroquinolones

3.2 主要影響因素

3.2.1 年齡、性別。根據(jù)Logistic回歸分析的結(jié)果，年齡對(duì)氟喹諾酮類藥有顯著影響（P＜0.05）。文獻(xiàn)認(rèn)為[3]，老年人使用氟喹諾酮類藥時(shí)，由于臟器功能較差，如腎臟血流改變，腎小球?yàn)V過功能下降等，藥動(dòng)學(xué)存在潛在的變化。如果老年患者肌酐清除率下降，則可導(dǎo)致血藥濃度升高，因此在應(yīng)用該類藥時(shí)需要減量。但我們也不能把年齡作為調(diào)整劑量的絕對(duì)標(biāo)準(zhǔn)。有相關(guān)研究顯示，環(huán)丙沙星在65歲以上和65歲以下受試者的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)大體上一致[4]。從相關(guān)性角度看，氟喹諾酮類藥對(duì)65歲以下人群療效更佳，可能與病程更短、身體狀況更好、聯(lián)合疾病較少等有一定關(guān)系。據(jù)此提示臨床在用藥時(shí)，需要結(jié)合老年患者的身體狀況以及病情變化，隨時(shí)對(duì)用藥方案進(jìn)行合理的調(diào)整。以往未見性別對(duì)該類藥療效影響的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，男性患者療效更明顯。

3.2.2 腎功能的影響。肌酐是人體肌肉組織代謝產(chǎn)生的小分子物質(zhì)，主要經(jīng)腎小球?yàn)V過排出體外，正常情況下，血肌酐值應(yīng)當(dāng)維持在一定范圍內(nèi)。通過肌酐值計(jì)算出的肌酐清除率，反映腎臟的代謝能力，肌酐清除率過低，說明腎臟代謝功能下降。文獻(xiàn)顯示[5，6]，氟喹諾酮類藥，如左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、洛美沙星等，由于消除半衰期等的改變，其血藥濃度隨腎臟肌酐清除率的降低而升高。Bellmann等對(duì)腎功能重度損害患者的研究結(jié)果表明，左氧氟沙星的t1/2為20～25 h，是其正常值（t1/27 h）的3倍左右[7]。

多篇文獻(xiàn)[8，9]提出了腎臟濾過功能與用藥劑量的關(guān)系，提出可采用測(cè)定肌酐清除率的方法將腎功能損害程度分為輕度、中度和重度，然后根據(jù)損傷程度調(diào)整用藥方案。本研究中多因素Logistic回歸分析顯示，肌酐值為影響氟喹諾酮類藥療效的主要因素（P＜0.05）。提示臨床對(duì)嚴(yán)重腎功能不全的患者在使用該類藥時(shí)應(yīng)給予特別關(guān)注，有必要對(duì)血藥濃度和腎功能進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并據(jù)此擬定個(gè)體化給藥方案，以期待在達(dá)到最佳療效的同時(shí)最大限度地防止藥物對(duì)腎臟的影響。對(duì)肌酐值異常的15位患者進(jìn)行分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，其中12位為65歲以上的老年患者。因此，在對(duì)老年患者用藥時(shí)，更需注意其腎功能，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果對(duì)給藥間隔和用藥劑量進(jìn)行調(diào)整，并盡可能選擇腎毒性較小的藥物進(jìn)行治療。

3.2.3 肝功能的影響。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，ALT、AST為影響氟喹諾酮類藥療效的主要因素（P＜0.05）。ALT、AST是存在于干細(xì)胞漿中的一類重要的氨基轉(zhuǎn)移酶，其血漿濃度升高可反映肝功能的改變。諾氟沙星、氟羅沙星等氟喹諾酮類藥需通過肝臟代謝，肝受損會(huì)影響這些藥的代謝，從而使血藥濃度升高。本研究結(jié)果顯示，肝受損患者使用氟喹諾酮類藥療效上有差別，可能與藥物代謝受影響，血藥濃度改變有關(guān)。雖然氟喹諾酮類藥的肝毒性相對(duì)較小，但也有文獻(xiàn)報(bào)道其嚴(yán)重肝毒性的個(gè)案[10，11]。因此，肝受損患者在使用氟喹諾酮類藥時(shí)應(yīng)慎重選擇適宜的劑量，以提高其安全性。

3.2.4 藥物品種的影響。本文132例病例中，55例使用莫西沙星，66例使用左氧氟沙星，5例使用環(huán)丙沙星，6例使用洛美沙星。經(jīng)多因素Logistic回歸分析，藥物品種不是療效的主要影響因素，表明各藥物間療效差異不明顯，另外也可能與環(huán)丙沙星、洛美沙星的例數(shù)較少有關(guān)。也有文獻(xiàn)報(bào)道[12]，莫西沙星在治療社區(qū)獲得性下呼吸道感染的臨床療效優(yōu)于左氧氟沙星。本研究中2藥治療多種感染性疾病，未發(fā)現(xiàn)療效明顯差異。

3.2.5 給藥頻率的影響。分析結(jié)果顯示，給藥頻率不是療效的主要影響因素。該類藥為濃度依賴型抗菌藥物，每日1次給藥效果更佳。在本文涉及的使用藥物中，除了洛美沙星為每日2次給藥外，其他藥物均為每日1次給藥，符合該類藥的應(yīng)用特點(diǎn)。

3.2.6 藥敏試驗(yàn)結(jié)果。本研究中132例患者僅有14例報(bào)告檢出了致病菌，占10.6%，提示臨床在標(biāo)本的采集等環(huán)節(jié)尚需改進(jìn)。由于致病菌檢出率較低，無法對(duì)其進(jìn)行相關(guān)性統(tǒng)計(jì)分析。在僅有的14例藥敏試驗(yàn)報(bào)告中，銅綠假單胞菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等全部對(duì)氟喹諾酮類藥耐藥，大腸埃希菌部分耐藥，肺炎克雷伯菌、嗜麥芽窄食單胞菌等敏感。

3.2.7 本研究的不足。本研究從臨床藥學(xué)角度出發(fā)，利用統(tǒng)計(jì)學(xué)手段對(duì)影響氟喹諾酮類藥療效的因素進(jìn)行分析，為臨床提供參考。但僅有10.6%的臨床病例經(jīng)微生物學(xué)檢查檢測(cè)出致病菌，存在資料數(shù)量的限制，因此對(duì)療效與藥敏間的相關(guān)性分析無法作出差異性的分析，更大樣本的研究可能提供更詳實(shí)的分析結(jié)果。

4 結(jié)論

氟喹諾酮類藥在臨床使用當(dāng)中，尤其要注意年齡、性別、肝腎功能。男性患者使用該藥療效更好；老年患者、腎功能異?；颊忒熜Р?；肝功能異常患者因代謝異?？赡茉黾友帩舛?，應(yīng)根據(jù)患者病情變化給予合適的劑量和給藥間隔。

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