新氟喹諾酮類抗菌藥物貝西沙星在眼科的應用

張志葉，楊彥彪，張 華，張成安（蘭州市第一人民醫(yī)院藥劑科，蘭州市 730050）

貝西沙星（Besifloxacin）是新一代氟喹諾酮類抗菌藥，它是由美國博士倫公司（Bausch&Lomb Inc.）開發(fā)，并于2009年5月28日被美國食品與藥物管理局（FDA）批準的第1個專門為眼科用藥開發(fā)的非全身用氟喹諾酮類藥物[1，2]，主要用于細菌性結(jié)膜炎的治療。博士倫公司已經(jīng)申請了世界專利（WO 2008091752）和美國專利（US 2008176834）對該藥物進行了保護，并且已在美國上市。貝西沙星的中文化學名稱為：（+）-7-[（3R）-3-氨基-六氫-1H-氮雜-1-基]-8-氯-1-環(huán)丙基-6-氟 -4-氧 代 -1，4-二 氫 喹 啉 -3-羧 酸 鹽 酸 鹽[3]；分 子 式 為 ：C19H21ClFN3O3·HCl；相對分子量為：430.30；結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 貝西沙星鹽酸鹽結(jié)構(gòu)式

1 作用機制

1.1 藥理作用

作用機制：氟喹諾酮類藥物是通過特異性地抑制細菌解旋酶和拓撲異構(gòu)酶的功能，阻斷細菌遺傳物質(zhì)的復制與轉(zhuǎn)錄過程而達到殺菌目的[4]。研究表明，貝西沙星是一個由二氫喹啉母環(huán)1位N上接環(huán)丙基、008位C上接氯原子的喹諾酮類抗生素，它主要通過抑制細菌DNA的回旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ的活性，從而阻斷革蘭陽性（G+）菌和革蘭陰性（G－）菌DNA的復制、轉(zhuǎn)錄和修復，達到殺菌的目的[5，6]。對貝西沙星人角膜上皮細胞感染抗炎作用的研究結(jié)果表明，貝西沙星主要是通過抑制核因子kappaB（NFkappaB）的易位和破壞原活化蛋白激酶（MAPK）的活化，達到體外抗炎的作用[5]。

1.2 毒理作用

1.2.1 遺傳毒性。有報道[7]稱，分別對貝西沙星做了沙門氏菌回復突變試驗（Ames試驗）、體外CHO細胞染色體畸變實驗、大鼠肝細胞DNA復合實驗和小鼠體內(nèi)微核實驗。試驗結(jié)果顯示：Ames試驗為陰性，說明貝西沙星在本實驗條件下，對Ames試驗菌株鼠傷寒沙門氏菌TA98、TA100、TA1535、TA1537和大腸埃希氏菌WP2uvrA等無致突變性，而其他喹諾酮類藥物的Ames試驗結(jié)果顯示，對Ames試驗菌株鼠傷寒沙門氏菌TA102及大腸埃希氏菌WP2（pKM101）有致突變性，可能與相關(guān)的拓撲異構(gòu)酶被抑制有關(guān)；口服劑量高達1 500 mg·kg－1·d－1時，貝西沙星體外CHO細胞染色體畸變實驗結(jié)果呈陽性，說明貝西沙星在該劑量下對細胞染色體有一定的誘變性；口服劑量高達2 000 mg·kg－1·d－1時，大鼠肝細胞DNA復合實驗結(jié)果為陰性，說明貝西沙星可能不是通過損傷DNA機制而致染色體畸變；口服劑量高達1 500 mg·kg－1·d－1時，小鼠體內(nèi)微核實驗結(jié)果呈陽性，表明貝西沙星在該劑量下對小鼠有誘發(fā)骨髓嗜多染紅細胞微核的效應。

1.2.2 生殖毒性。對大鼠生育率和早期胚胎發(fā)育進行研究的結(jié)果顯示，大鼠妊娠前及妊娠初期口服給藥劑量高達500 mg·kg－1·d－1（超過人眼用最大推薦劑量的10 000倍）時，對雌、雄大鼠的生殖能力均未見影響。

1.2.3 致癌性。長期研究表明，貝西沙星尚未發(fā)現(xiàn)對動物有致癌作用。

2 抗菌活性

貝西沙星主要是對假白喉桿菌（Corynebacterium pseudodiphtheriticum）、紋帶棒桿菌（Corynebacterium striatum）、流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae）、結(jié)膜炎摩拉克菌（Moraxella lacunata）、金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，S.aureus）、表皮葡萄球菌（Staphylococcus epidermidis，S.epidermidis）、人葡萄球菌（Staphylococcus hominis）、克氏葡萄球菌（Staphylococcus lugdunensis）、緩癥鏈球菌群（Streptococcus mitis group）、口腔鏈球菌（Streptococcus oralis）、肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）和唾液鏈球菌（Streptococcus salivarius）等十多種細菌具有抗菌活性。貝西沙星、莫西沙星（Moxifloxacin）和加替沙星（Gatifloxacin）對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌性角膜炎的療效研究報道，貝西沙星對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（Methicillin-resistantStaphylococcus aureus，MRSA）的最小抑菌濃度（MIC）為1 μg·mL－1，莫西沙星和加替沙星對MRSA的MIC為8 μg·mL－1[8，9]；貝西沙星對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌和大腸桿菌（Escherichia coli，E.coli）的MIC為1 mg·L－1[10]。有關(guān)貝西沙星、莫西沙星和加替沙星3種氟喹諾酮類藥物對194株金黃色葡萄球菌和110株表皮葡萄球菌的MIC值的研究報道，貝西沙星對葡萄球菌（Staphylococcus）的MIC明顯低于其他2種氟喹諾酮類藥物，見表1[11]。

貝西沙星對G+菌、G－菌的50%菌株抑菌濃度（MIC50）、90%菌株抑菌濃度（MIC90）均低于莫西沙星、加替沙星、環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）、左氧氟沙星（Levofloxacin）、阿奇霉素（Azithromycin）、妥布霉素（Tobramycin）、苯唑西林（Oxacil-lin）、青霉素（Penicillin）和頭孢他啶（Ceftazidime）等抗菌藥[12，13]。

貝西沙星對厭氧菌的MIC（MIC50、MIC90）明顯低于莫西沙星、加替沙星、克林霉素（Clindamycin）和甲硝唑（Metronidazole）等藥物，見表2[13]。

表1 貝西沙星、莫西沙星和加替沙星對葡萄球菌的MIC90

表2 貝西沙星和其他抗生素對厭氧菌的活性

3 眼內(nèi)通透性研究

Proksch JW等[14]對貝西沙星滴眼液（0.6%）（BesivanceTM）在家兔、猴和人眼內(nèi)組織分布及其藥動學的研究顯示，貝西沙星在家兔、猴眼內(nèi)的通透性良好，眼內(nèi)的藥效濃度可維持24 h以上。經(jīng)測定，貝西沙星在家兔、猴的結(jié)膜、角膜和房水各組織中最大藥物濃度分別為6.43、2.10 μg·g－1和0.796 μg·mL－1，消除半衰期（t1/2）在5～14 h之間，在人淚液中的最大藥物濃度為610 μg·g－1，24 h后濃度降至1.6 μg·g－1。在人淚液中貝西沙星對肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、流感嗜血桿菌的MIC90分別為0.125、0.25、0.5、0.06 μg·mL－1。對上述淚液中存在的病原菌，測定結(jié)果顯示：峰濃度（cmax）/MIC90≥1 220，藥-時曲線下面積（AUC）0～24h/MIC90≥2 500。貝西沙星用于治療細菌性結(jié)膜炎，tid，在血液中的cmax低于0.5 ng·mL－1。

4 臨床研究

一項198例細菌性結(jié)膜炎患者（1～98歲）參加的隨機、雙盲、多中心臨床對照試驗，患者隨機分組，tid，為期5 d，考察了貝西沙星的臨床有效性及細菌清除率。貝西沙星和對照藥95%置信區(qū)間比較，貝西沙星和對照藥的臨床有效率分別為45%（90/198）、33%（63/191），細菌清除率分別為91%（181/198）、60%（114/191），其95%置信區(qū)間分別為3%～22%、23%～40%。

一項269例急性細菌性結(jié)膜炎患者參加的隨機、雙盲、多中心臨床對照試驗，Karpecki P等[15]考察了BesivanceTM治療細菌性結(jié)膜炎的有效性及細菌清除率。其中符合試驗要求的患者118例（60例使用BesivanceTM治療，58例選用其他藥物治療），臨床觀察結(jié)果顯示：貝西沙星和對照藥比較，臨床治療有效率分別為73.3%（44/60）、43.1%（25/58）（P＜0.001），細菌清除率分別為88.3%（53/60）、60.3%（35/58）（P＜0.001）。

平均消除半衰期的考察。對患有細菌性結(jié)膜炎的成人患者給予BesivanceTM治療，雙眼給藥，tid，為期6 d，測定不同時間點的血藥濃度。研究結(jié)果顯示：對第1天和第6天給藥后的cmax進行統(tǒng)計，每位患者的cmax均小于1.3 ng·mL－1，平均最大血藥濃度第1天為0.37 ng·mL－1，第6天為0.43 ng·mL－1，經(jīng)多劑量給藥后，平均消除半衰期約為7 h。

BesivanceTM和莫西沙星滴眼液（0.5%）用于治療細菌性結(jié)膜炎的隨機對照研究[16]結(jié)果顯示，BesivanceTM的臨床療效優(yōu)于莫西沙星滴眼液（0.5%）。

5 安全性評價

5.1 不良反應

Karpecki P等[15]有關(guān)BesivanceTM治療細菌性結(jié)膜炎不良反應的報道中，BesivanceTM治療組與對照組不良反應發(fā)生率無顯著性差異，發(fā)生率分別為50.4%（69/137）、53.0%（70/132）。最常見的不良反應為眼痛，發(fā)生率分別為10.5%（20/190）、6.9%（13/188）；視物模糊發(fā)生率分別為10.5%（20/190）、11.7%（22/188）；眼澀發(fā)生率分別為 7.4%（14/190）、12.2%（23/188）。貝西沙星最常見的不良反應為眼結(jié)膜發(fā)紅，發(fā)生率約2%。

5.2 安全性

5.2.1 妊娠。貝西沙星為妊娠C類口服藥，在一項大鼠胚胎及胎兒發(fā)育的研究中顯示，口服劑量為100 mg·kg－1·d－1時，在大鼠體內(nèi)的cmax（5 μg·mL－1）不低于最高推薦人眼用劑量血藥濃度的11 000倍，未觀察到致畸作用；當口服劑量達到1 000 mg·kg－1·d－1時，在大鼠體內(nèi)的cmax（約20 μg·mL－1）不低于最高推薦人眼用劑量血藥濃度的45 000倍，未觀察到損害大鼠胚胎及胎兒的內(nèi)臟或影響骨骼形成。大鼠圍產(chǎn)期及產(chǎn)后研究，口服劑量為100 mg·kg－1·d－1時，對胎兒及產(chǎn)后大鼠均無致畸作用；而劑量為1 000 mg·kg－1·d－1時，可引起胎兒的體重下降、新生兒成活率降低、性成熟延遲，但在這一劑量組中幸存的幼鼠在行為和生殖能力方面均表現(xiàn)正常。目前尚無貝西沙星對妊娠婦女進行控制性研究的相關(guān)報道，因此對于妊娠婦女，只有判斷藥物的潛在利益大于對胎兒的潛在風險時，才能使用本品。

5.2.2 哺乳期婦女。貝西沙星在乳汁中可能有少量排泄，因此哺乳期婦女應慎用。

5.2.3 嬰幼兒。貝西沙星對1歲以下嬰兒的安全性和有效性尚未確定。

喹諾酮類藥物可影響動物軟骨發(fā)育[17]，表現(xiàn)為對幼齡動物關(guān)節(jié)軟骨具有毒性，主要發(fā)生在負重關(guān)節(jié)上，其中膝關(guān)節(jié)受累明顯，典型癥狀是關(guān)節(jié)疼痛，腫脹僵硬，但對成年動物無影響。目前尚無證據(jù)表明眼科用喹諾酮類藥物有上述不良反應發(fā)生。

5.2.4 青少年。一項有關(guān)447例（1～17歲兒童和青少年）細菌性結(jié)膜炎的隨機、多中心、雙盲、對照、平行臨床試驗[18]，結(jié)果顯示，貝西沙星對兒童和青少年的眼科疾病的治療安全、有效。

5.2.5 老年人。貝西沙星對老年人和年輕人的安全性和有效性沒有明顯的區(qū)別。

6 耐藥性

貝西沙星與氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、β-內(nèi)酰胺類耐藥無交叉耐藥性，而體外研究表明，貝西沙星與其他喹諾酮類藥物存在交叉耐藥性。

7 注意事項

貝西沙星僅用于眼部疾病治療，禁止直接向眼睛內(nèi)部、眼球和前庭注射；本品不宜過度使用，否則易導致非敏感菌微生物的過度生長，一旦發(fā)生由于過度使用而導致的耐藥菌二次感染、經(jīng)皮試有皮疹或其他過敏反應的癥狀，應立即停止用藥，變更治療方案。用藥期間應避免佩戴隱形眼鏡。

8 禁忌證

目前尚無報道。

9 小結(jié)

貝西沙星是新一代氟喹諾酮類抗菌藥物，與其他氟喹諾酮類抗菌藥物相比，明顯增強了抗G+菌、G－菌的活性，對厭氧菌也有很強的活性。其眼內(nèi)通透性良好，為急性細菌性結(jié)膜炎以及其他感染性眼病的治療，提供了更好的選擇。作為新一代專門為眼科用藥開發(fā)的非全身用氟喹諾酮類藥物，期盼廣大眼科醫(yī)師根據(jù)患者的臨床診斷合理地使用。

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