局部變應(yīng)性鼻炎的研究進(jìn)展

湯繼元?余璐潔?何勇

【摘要】 局部變應(yīng)性鼻炎是最近提出的一個概念，表現(xiàn)為無全身反應(yīng)的鼻腔局部過敏反應(yīng)。其具有典型變應(yīng)性鼻炎的癥狀，血清特異性IgE檢測與變應(yīng)原皮膚點刺試驗陰性，但鼻腔局部可以檢測到特異性IgE和（或）鼻腔變應(yīng)原激發(fā)試驗陽性。局部變應(yīng)性鼻炎被認(rèn)為是一種獨立的臨床表型，該文就局部變應(yīng)性鼻炎近年來國內(nèi)外的研究進(jìn)展作一綜述。

【關(guān)鍵詞】 局部變應(yīng)性鼻炎;鼻腔過敏原激發(fā)試驗;局部IgE

Research progress on local allergic rhinitis Tang Jiyuan， Yu Lujie， He Yong. Ningbo University， Ningbo 315000， China

Corresponding author， He Yong， E-mail： nbhy195@ sina. com

【Abstract】 Local allergic rhinitis is a recently proposed concept that manifests as local allergic reactions to the nasal cavity without systemic response. It presents with the symptoms of typical allergic rhinitis. It is negative for the serum-specific IgE test and the allergen skin prick test， whereas positive for the specific IgE in the nasal cavity and/or nasal allergen provocation test. Local allergic rhinitis is considered to be an independent clinical phenotype. This article reviews the recent research progress on local allergic rhinitis at home and abroad.

【Key words】 Local allergic rhinitis;Nasal allergen provocation test;Local IgE

變應(yīng)性鼻炎（AR）是特異性個體接觸變應(yīng)原后主要由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)。變應(yīng)原檢測為診斷AR的一項必要標(biāo)準(zhǔn)，包括血清特異性IgE（sIgE）檢測與變應(yīng)原皮膚點刺試驗（SPT）。但近年發(fā)現(xiàn)臨床上存在一些具有典型過敏癥狀的鼻炎患者，其血清sIgE及SPT檢測陰性，但鼻腔局部可以檢測到sIgE和（或）鼻腔變應(yīng)原激發(fā)試驗（NAPT）陽性，據(jù)此Rondón等[1]于2010年提出了局部變應(yīng)性鼻炎（LAR）的概念，即在非特異性體質(zhì)患者中出現(xiàn)鼻腔局部過敏反應(yīng)的一類疾病。本文就LAR近年來國內(nèi)外的研究進(jìn)展作一綜述。

一、LAR的概念及基礎(chǔ)研究

LAR被定義為無全身反應(yīng)的鼻腔局部過敏反應(yīng)，鼻黏膜受到變應(yīng)原刺激后，可誘導(dǎo)局部sIgE的產(chǎn)生，NAPT陽性，而在血清中檢測不到sIgE[2]。目前認(rèn)為AR的發(fā)病機制是機體接觸變應(yīng)原后，經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞的輔助，T淋巴細(xì)胞的分化，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞，后者分泌的IgE結(jié)合在肥大細(xì)胞表面，當(dāng)機體再次接觸同樣的變應(yīng)原時，引起肥大細(xì)胞脫顆粒并釋放一系列的炎癥介質(zhì)。 LAR在癥狀上與AR相似，在鼻腔局部的發(fā)病過程也符合Ⅰ型超敏反應(yīng)的特點，推測鼻黏膜中的抗原呈遞細(xì)胞接觸變應(yīng)原后，促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的活化，鼻腔黏膜B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的sIgE與鼻腔局部黏膜中肥大細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合，從而使機體處于致敏狀態(tài)[3]。

Gómez等[4]發(fā)現(xiàn)在對塵螨和花粉過敏的LAR患者中，鼻黏膜局部嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞等激活增高明顯。Kim等[5] 通過分析血清和鼻腔分泌物中的細(xì)胞因子來確定LAR患者的免疫學(xué)特征，并將結(jié)果與臨床特征相關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)LAR的患者與過敏性鼻炎患者具有相似的癥狀，IL-3、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13、巨噬細(xì)胞集落刺激因子等在發(fā)病機制中起作用，而且LAR患者具有更顯著的免疫調(diào)節(jié)特性，或可部分解釋全身過敏反應(yīng)的缺失。Kato等[6]研究發(fā)現(xiàn)對非特應(yīng)性個體的鼻過敏原致敏可誘導(dǎo)LAR。局部Th2細(xì)胞積聚是第一個征兆，Th2細(xì)胞在疾病的發(fā)病機制中起重要作用。Rondón等[7]對LAR患者進(jìn)行了草花粉的NAPT，結(jié)果所有LAR患者的NAPT陽性，類胰蛋白酶和嗜酸性陽離子蛋白增加顯著，表明LAR患者局部產(chǎn)生sIgE，鼻腔局部存在肥大細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞的活化。

這些研究表明LAR具有和AR相似的Th2及IgE免疫調(diào)節(jié)機制，以及相似的炎癥介質(zhì)及細(xì)胞因子，因此容易推測，在LAR個體中，黏膜水平產(chǎn)生的IgE足以使鼻效應(yīng)細(xì)胞敏感，但血清的IgE還未達(dá)到檢測水平。

二、LAR的臨床表現(xiàn)和流行病學(xué)研究

LAR和AR具有相似的臨床癥狀，如鼻塞、鼻癢、噴嚏、清水涕，并常有眼癢、流淚等眼部癥狀，癥狀可表現(xiàn)為持續(xù)性或間歇性[8]。最新發(fā)現(xiàn)LAR在先前被診斷患有非過敏性鼻炎的患者中占很大比例（3.7% ～ 61.9%），但不同人群和地區(qū)的患病率可能不同[9]。LAR的常見過敏原類似于過敏性鼻炎，其中屋塵螨最常見，其次是草花粉、樹花粉、雜草花粉和通過NAPT證實的動物皮屑。

Jung等[10]在一項關(guān)于韓國LAR患病率和臨床特征的研究中，從2014年至2016年將304例鼻炎患者進(jìn)行SPT、血清、局部sIgE測定以及房屋塵螨的NAPT，結(jié)果6例（2.0%）患者診斷為LAR，且發(fā)現(xiàn) LAR患者的疾病持續(xù)時間較長，比其他鼻炎患者具有更高的藥物評分。我國學(xué)者在一項探討華南地區(qū)LAR患者的臨床特征的研究中發(fā)現(xiàn)，該地區(qū)約1/7的鼻炎患者可能存在LAR，其主要表現(xiàn)為持續(xù)性、重度鼻炎，平均年齡約40歲[11]。Ha等[12]將145名兒童入組，5例診斷為LAR，發(fā)現(xiàn)LAR在兒童人群中的患病率相對較低（3.4%）。Bozek等[13]調(diào)查了老年LAR患者，結(jié)果在219例患者中，46例（21.0%）患有LAR，屋塵螨是最主要的過敏原。Blanca-Lopez等[14]在西班牙評估61例患有季節(jié)性鼻炎但SPT以及血清sIgE陰性的患者，結(jié)果在37例患者（61%）中檢測到季節(jié)性LAR，11%的LAR患者是青少年或兒童，研究同時發(fā)現(xiàn)14%的患者兒童時期鼻炎發(fā)作，大多數(shù)患者報告持續(xù)中度季節(jié)性鼻部癥狀，41%的患者過去2年內(nèi)病情加重。Rondón等[15]對歐洲428例具有陰性SPT和血清sIgE的鼻炎患者進(jìn)行了具有多種氣源性過敏原的NAPT，包括屋塵螨、花粉、動物毛屑，LAR檢出率為25.7%，超過36%的LAR患者報告兒童期鼻炎發(fā)病，同樣發(fā)現(xiàn)屋塵螨是LAR的主要致敏性氣源性過敏原。

這些研究發(fā)現(xiàn)LAR在亞洲的發(fā)病率略高，老年群體較兒童發(fā)病率高，和AR相似，屋塵螨是最常見的過敏原。

三、LAR的診斷

目前LAR的診斷有賴于鼻黏膜局部sIgE的檢測和NAPT。前者主要通過活組織檢查（活檢）鼻黏膜sIgE的表達(dá)或收集鼻腔分泌物檢測sIgE的水平，但由于活檢疼痛、有創(chuàng)、耗時長、需多次取材等原因不易被接受，因此實際工作中主要檢測鼻腔分泌物sIgE水平[16]。NAPT是在人為控制的條件下鼻黏膜局部誘發(fā)變態(tài)反應(yīng)，NAPT具有高靈敏度、特異度和可重復(fù)性，被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)。其原理與診斷哮喘的支氣管激發(fā)試驗相似，主要檢測氣道的炎癥性反應(yīng)，目前主要參考?xì)W洲2011版的NAPT指南執(zhí)行[17]。

Rondón等[18]使用多種空氣過敏原的NAPT評估了NAPT方案，發(fā)現(xiàn)其與單一空氣過敏原的NAPT金標(biāo)準(zhǔn)100%一致。與NAPT相比，使用多種空氣過敏原的NAPT使LAR組最終診斷所需的總訪問次數(shù)減少55%（從144次減少至65次），證明多種空氣過敏原的NAPT是一種有用的、特異的、靈敏的篩查LAR患者的診斷試驗。對于兒童患者，Colavita等[19]研究評估了鼻腔灌洗液IgE作為兒童LAR的生物標(biāo)志物，發(fā)現(xiàn)鼻腔灌洗液中IgE的測定可被認(rèn)為是一種簡便快速的兒童LAR診斷方法，并確定了3.85 UI/ml的臨界值。

當(dāng)局部sIgE檢測和NAPT的結(jié)果不確定時，嗜堿性粒細(xì)胞激活試驗（BAT）可以作為一種補充的診斷方法。有研究對屋塵螨過敏的LAR患者進(jìn)行BAT，其靈敏度為50%，而在對橄欖樹花粉過敏的受試者中，其靈敏度更高（66.6%），這兩種情況下，特異度均超過了90%。證明BAT是一種有用的診斷工具。ELBadawy等[20]發(fā)現(xiàn)IgE受體基因多態(tài)性與LAR有關(guān)，IgE受體基因型TT在LAR中比NAR更頻繁地表達(dá)，提示未來在基因分型方面對LAR診斷的前景。

四、LAR的治療

基于相似的病理機制，理論上LAR患者受益于與AR個體相同的治療策略，包括避免過敏原暴露和藥物療法以及健康教育。藥物包括糖皮質(zhì)激素、抗白三烯藥物、肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑、減充血劑、抗組胺藥物等。變應(yīng)原特異性免疫治療（SIT）是唯一針對病因并有可能改變疾病進(jìn)程的治療方法，包括特異性皮下免疫治療和舌下免疫治療。關(guān)于免疫療法的研究已有進(jìn)行，并且將在癥狀改善和疾病的自然進(jìn)程演變方面確定其在LAR中的功效[21]。

最近的一些研究支持LAR免疫治療的有效性和安全性，Rondón等[22]2016年首次進(jìn)行了一次屋塵螨皮下SIT的隨機雙盲安慰劑對照試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)免疫療法耐受良好，未見全身反應(yīng)。表明SIT-屋塵螨是一種安全且有效的LAR治療方法，證實LAR是變應(yīng)原特異性免疫治療的新適應(yīng)證。Bo?ek等[23]最近的研究發(fā)現(xiàn)，LAR患者對樺樹花粉的SIT具有臨床療效，并具有良好的耐受性。由于LAR是局部鼻黏膜的過敏反應(yīng)，因此開發(fā)鼻內(nèi)局部SIT策略將會是一種全新的治療。

除了傳統(tǒng)的皮下和舌下途徑外，目前還在對呼吸道過敏進(jìn)行淋巴結(jié)注射法、血清注射法、皮內(nèi)注射法，但這些途徑都沒有在LAR個體中進(jìn)行專門的測試。奧馬珠單抗是一種抗IgE人源化單克隆抗體，被批準(zhǔn)用于治療嚴(yán)重的過敏性哮喘。一些研究表明奧馬珠單抗對哮喘伴有鼻炎的患者有較好的作用，對慢性鼻竇炎合并鼻息肉也有較好的療效，盡管高昂的成本限制了生物制劑在鼻過敏的使用，但是可以預(yù)期這些藥物對LAR患者有益[24]。

五、LAR的轉(zhuǎn)歸

關(guān)于LAR的轉(zhuǎn)歸，目前研究認(rèn)為LAR是一種獨立的疾病表型，不是AR的初始階段。有研究對一組176例近期發(fā)生LAR的患者和115名年齡和性別匹配的健康對照者進(jìn)行了前瞻性評估，然而發(fā)現(xiàn)LAR和健康對照者之間發(fā)展成AR的比例沒有顯著差異，認(rèn)為LAR是一種分化良好的鼻炎實體，應(yīng)該被認(rèn)為是患有持續(xù)性和嚴(yán)重的癥狀但沒有任何系統(tǒng)性特應(yīng)證據(jù)的患者，因此LAR是一種獨立的鼻炎表型。在另一項擬為期10年的前瞻性隨訪研究中，初步隊列分析了194例近期發(fā)病的LAR患者和130名健康對照者，經(jīng)過5年的隨訪，檢測到鼻炎加重的比例為26.2%，癥狀持續(xù)性和嚴(yán)重程度增加，該研究顯示LAR和對照組系統(tǒng)性特應(yīng)性發(fā)生率相似，這也表明LAR是一種分化良好的實體，為了更準(zhǔn)確地確定LAR的自然過程，該研究正在繼續(xù)進(jìn)行，以完成10年的隨訪[25]。

總之，局部過敏的概念對鼻炎患者的臨床診療具有重要的意義，陰性的SPT和血清sIgE不能排除機體對環(huán)境過敏原的鼻部反應(yīng)。早期診斷和特定的治療對LAR的控制至關(guān)重要。相對AR而言，LAR的認(rèn)識才剛剛起步，其病理生理機制、臨床轉(zhuǎn)歸、診斷和治療都有許多尚待解決的問題。更深入的發(fā)病機制、診斷方法的完善和簡化、針對性的治療應(yīng)成為下一步的研究重點。

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（收稿日期：2019-03-18）

（本文編輯：楊江瑜）