川菊止痛膠囊對偏頭痛模型大鼠的改善作用及機制研究

李鳳金 霍金海 張樹明 王順

摘 要 目的：研究川菊止痛膠囊對偏頭痛模型大鼠的改善作用及機制。方法：將SD大鼠隨機分為正常組、模型組、化學(xué)藥陽性對照組（佐米曲普坦片，0.004 05 g/kg）、中藥陽性對照組（復(fù)方羊角顆粒，4.32 g/kg）和川菊止痛膠囊高、中、低劑量組（1.6、0.8、0.4 g/kg），每組10只。每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥5 d。末次給藥30 min后，除正常組外，其余各組大鼠頭頸部皮下注射硝酸甘油（10 mg/kg）復(fù)制偏頭痛模型。以撓頭次數(shù)為指標(biāo)評價造模后2 h內(nèi)（30 min為一個時間段）各組大鼠行為學(xué)變化；造模4 h后，采用全自動血液流變儀檢測各組大鼠全血黏度（低切、中切、高切）、血漿黏度及紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)等血液流變學(xué)參數(shù)；酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢測各組大鼠血清中一氧化氮（NO）、一氧化氮合成酶（NOS）、內(nèi)皮素1（ET-1）、降鈣素（CGRP）和腦組織中5-羥色胺（5-HT）、5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）、多巴胺（DA）、去甲腎上腺素（NE）水平。結(jié)果：與正常組比較，模型組大鼠在各時間段撓頭次數(shù)顯著增加（P<0.01）；血清中NO、NOS和CGRP水平顯著升高（P<0.01），ET-1水平顯著降低（P<0.01）；腦組織中5-HT、DA和NE水平顯著降低（P<0.01），5-HIAA水平顯著升高（P<0.01）；全血黏度（低切）、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)均顯著升高（P<0.05），血漿黏度顯著降低（P<0.01）。與模型組比較，化學(xué)藥陽性對照組（0～120 min）、中藥陽性對照組（60～90 min）和川菊止痛膠囊高（30～120 min）、中（60～90 min）劑量組大鼠撓頭次數(shù)顯著降低（P<0.05或P<0.01）；中藥陽性對照組和川菊止痛膠囊高、中劑量組大鼠全血黏度（低切）和紅細(xì)胞聚集指數(shù)顯著降低（P<0.05或P<0.01）；化學(xué)藥陽性對照組和川菊止痛膠囊高、中劑量組大鼠血清中NO、NOS、CGRP水平顯著降低（P<0.05或P<0.01），ET-1水平顯著升高（P<0.01），腦組織5-HT、DA、NE水平顯著升高（P<0.05或P<0.01），5-HIAA水平顯著降低（P<0.05）。結(jié)論：川菊止痛膠囊對偏頭痛模型大鼠的改善作用與降低血清中NO、NOS、CGRP水平及升高腦組織中5-HT、DA、NE水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞 川菊止痛膠囊；偏頭痛；改善作用；血液流變學(xué)；大鼠

Study on Improvement Effects and Mechanism of Chuanju Zhitong Capsule on Migraine Model Rats

LI Fengjin，HUO Jinhai，ZHANG Shuming，WANG Shun（Institute of TCM， Heilongjiang Academy of TCM， Harbin 150036， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To study the improvement effect and mechanism of Chuanju zhitong capsules （CZC） on migraine model rats. METHODS： SD rats were randomly divided into normal group， model group， chemical drug positive control group （Zolmitriptan tablet， 0.004 05 g/kg）， TCM positive control group （Compound yangjiao capsule， 4.32 g/kg）， CZC high-dose， medium-dose and low-dose groups （1.6， 0.8， 0.4 g/kg）， 10 rats in each group. All rats were relevant medicine intragastrically once a day， for successive 5 days. 30 min after last medication， except for normal group， rats in other groups were given glyceryl trinitrate subcutaneously （10 mg/kg） via head and neck to induce migraine model. The behavior changes of rats were evaluated using the times of scratching head as indexes within 2 h after modeling （30 min as a period of time）. 4 h after modeling， hemorheological parameters as whole blood viscosity （low-shearing， medium-shearing， high-shearing）， plasma viscosity， erythrocyte aggregation indexes and erythrocyte rigidity indexes were determined by automatic hemorheology instrument. The levels of NO， NOS， ET-1， CGRP in serum and the levels of 5-HT， 5-HIAA， DA and NE in cerebral tissue were determined by ELISA. RESULTS： Compared with normal group， the times of scratching head was increased significantly in model group at different periods （P<0.01）. The serum levels of NO， NOS and CGRP were increased significantly （P<0.01）， while ET-1 level was decreased significantly （P<0.01）. The levels of 5-HT， DA and NE in cerebral tissue were decreased significantly （P<0.01）， while 5-HIAA level was increased significantly （P<0.01）. Whole blood viscosity （low-shearing）， plasma viscosity， erythrocyte aggregation index and erythrocyte rigidity indexes were increased significantly （P<0.05），plasma viscosity were decreased significantly （P<0.05） . Compared with model group， the times of scratching head were decreased significantly in TCM positive control group （0-120 min）， TCM positive control group （60-90 min）， CZC high-dose （30-120 min） and medium-dose （60-90 min） groups （P<0.05 or P<0.01）. The whole blood viscosity （low-shearing） and erythrocyte aggregation indexes of TCM positive control group， CZC high-dose and medium-dose groups were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）； the serum levels of NO， NOS and CGRP in chemical drug positive control group and CZC high-dose and medium-dose groups were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）， while the serum level of ET-1 was increased significantly （P<0.01）； the levels of 5-HT， DA and NE were increased significantly in cerebral tissue （P<0.05 or P<0.01）， while the level of 5-HIAA was decreased significantly （P<0.05）. CONCLUSIONS： The improvement effect of CZC on migraine model rats is associated with decreasing the serum levels of NO， NOS and CGRP and increasing the levels of 5-HT， DA and NE in cerebral tissue.

KEYWORDS Chuanju zhitong capsule； Migraine； Improvement effect； Hemorheology； Rats

偏頭痛是臨床常見的原發(fā)性頭痛的一種，以長期、反復(fù)的單側(cè)或雙側(cè)嚴(yán)重搏動性頭痛為特征，常伴有惡心和嘔吐癥狀的發(fā)生[1]，降低了患者的生活質(zhì)量[2]。此外，偏頭痛還可引起腦梗死、認(rèn)知功能障礙和腦白質(zhì)病變等疾病的發(fā)生[3]。三叉神經(jīng)血管學(xué)說認(rèn)為，神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)是偏頭痛發(fā)病的病理機制之一，一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素1（ET-1）、5-羥色胺（5-HT）等血管活性物質(zhì)含量的異常變化和降鈣素（CGRP）、P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的異常分泌在神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生中均起到重要作用[4]。

我國中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，偏頭痛多因風(fēng)邪外襲、上擾清空導(dǎo)致氣機不暢、瘀血阻絡(luò)所致[5]。川菊止痛膠囊具有祛風(fēng)止痛、活血化瘀的作用，是由川芎、柴胡、菊花、當(dāng)歸等十二味中藥組成，采用現(xiàn)代制劑工藝研制成的治療偏頭痛的特色醫(yī)院制劑（批準(zhǔn)文號：黑藥制字Z20100226），在黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院臨床應(yīng)用十余年，對偏頭痛具有較好的治療作用[6-7]。但是，對于其治療偏頭痛的具體機制尚不明確。因此，本課題通過建立硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛模型大鼠，觀察川菊止痛膠囊對偏頭痛模型大鼠血管神經(jīng)炎癥反應(yīng)的影響，并探討川菊止痛膠囊治療偏頭痛的作用與調(diào)節(jié)血液流變學(xué)的關(guān)系，為其臨床應(yīng)用和進(jìn)一步開發(fā)提供科學(xué)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

RB-200智能熱板儀（成都太盟軟件有限公司）；MIKRO 220R低溫高速離心機（德國Hettich科學(xué)儀器公司）；IMark全自動酶標(biāo)儀（美國Bio-Rad有限公司）；LBY-N7500B全自動血液分析儀（北京普利生儀器有限公司）；FA25電動勻漿器（上海Fluko科技發(fā)展有限公司）。

1.2 藥品與試劑

川菊止痛膠囊（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院制劑室，批號：20180210，規(guī)格：0.15 g/粒）；復(fù)方羊角顆粒（上海練塘藥業(yè)有限公司，批號：20171001，規(guī)格：8 g/袋）；佐米曲普坦片[萬特制藥（海南）有限公司，批號：20180402，規(guī)格：2.5 mg/片]；硝酸甘油注射液（廣州白云山明星制藥有限公司，批號：160807，規(guī)格：5 mg ∶ 1 mL）；生理鹽水注射液（吉林益民堂制藥有限公司，批號：1303160312，規(guī)格：10 mL ∶ 0.09 g）；大鼠NO檢測試劑盒（批號：201806）、大鼠NO合成酶（NOS）檢測試劑盒（批號：201806）均購自北京城林生物科技有限公司；大鼠5-HT檢測試劑盒（批號：20180716）、大鼠5-羥基吲哚乙酸（5-HIAA）檢測試劑盒（批號：20180716）、大鼠ET-1檢測試劑盒（批號：20180808）、大鼠CGRP檢測試劑盒（批號：20180716）、大鼠去甲腎上腺素（NE）檢測試劑盒（批號：20180808）、大鼠多巴胺（DA）檢測試劑盒（批號：20180808）均購自南京建成生物工程研究所。

1.3 動物

SPF級SD大鼠，體質(zhì)量180～220 g，購于哈爾濱醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心，動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（黑）- 2013-001。動物實驗經(jīng)黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院動物倫理委員會批準(zhǔn)（編號：GLWJ-ZD-019）。

2 方法

2.1 分組、給藥與造模

取70只SD大鼠，隨機分為正常組（蒸餾水）、模型組（蒸餾水）、化學(xué)藥陽性對照組（佐米曲普坦片，0.004 05 g/kg，根據(jù)人臨床等效劑量的3倍換算而得）、中藥陽性對照組（復(fù)方羊角顆粒，4.32 g/kg，根據(jù)人臨床等效劑量的2倍換算而得）和川菊止痛膠囊高、中、低劑量組（1.6、0.8、0.4 g/kg，分別根據(jù)人臨床等效劑量的8、4、2倍換算而得），每組10只。每天灌胃給藥1次，連續(xù)給藥5 d。除正常組（等量無水乙酸）外，其余各組大鼠在末次給藥30 min后，參照文獻(xiàn)方法[8]，用碘伏消毒液擦拭各組大鼠頭頸部皮膚，提起大鼠頭頸部皮膚，從頭向尾方向皮下緩慢注射硝酸甘油（10 mg/kg，無水乙酸溶解），誘發(fā)偏頭痛模型。

2.2 行為學(xué)觀察

注射硝酸甘油5 min后，以大鼠前肢撓頭次數(shù)為指標(biāo)[9]，記錄2 h內(nèi)（以30 min為一個時間段）各時間段大鼠前肢撓頭次數(shù)。

2.3 血液流變學(xué)指標(biāo)檢測

參照文獻(xiàn)方法[10-11]，在造模4 h后，各組大鼠腹腔注射5%水合氯醛（7 mL/kg）麻醉，腹主動脈取血適量，一部分置于抗凝真空采血管中，一部分置于無抗凝劑真空采血管中（用于血清中血管活性物質(zhì)水平檢測）。然后應(yīng)用全自動血液分析儀測定各組大鼠血中全血黏度（低切、中切、高切）、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)、紅細(xì)胞剛性指數(shù)、紅細(xì)胞變形指數(shù)。

2.4 血清中血管活性物質(zhì)水平檢測

將“2.3”項下無抗凝劑真空采血管中血液樣品以 3 000 r/min離心15 min，收集上清液，分裝后冷凍備用。按照酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）試劑盒說明書的方法操作，測定血清中NO、NOS、CGRP和ET-1的水平。

2.5 腦組織中神經(jīng)遞質(zhì)水平檢測

各組大鼠取血后，斷頭處死，于冰上立即分離腦組織，剝離腦組織，液氮凍存。取0.5 g腦組織加入1.5 mL預(yù)冷磷酸鹽緩沖液，然后用電動勻漿器于冰浴下充分勻漿，3 000 r/min離心20 min后，收集上清液，分裝后冷凍備用。按相關(guān)試劑盒說明書中的方法操作，測定腦組織中DA、NE、5-HT、5-HIAA的水平。

2.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0進(jìn)行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)均以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩組間比較采用t檢驗。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 各組大鼠行為學(xué)觀察結(jié)果

與正常組比較，模型組大鼠在各時間段撓頭次數(shù)顯著增加（P<0.01）。與模型組比較，化學(xué)藥陽性對照組（0～120 min）、中藥陽性對照組（60～90 min）和川菊止痛膠囊高（30～120 min）、中（60～90 min）劑量組大鼠撓頭次數(shù)減少（P<0.05或P<0.01）。各組大鼠撓頭次數(shù)統(tǒng)計結(jié)果見表1。

3.2 各組大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果

與正常組比較，模型組大鼠全血黏度（低切）、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)和紅細(xì)胞剛性指數(shù)均顯著升高（P<0.05），血漿黏度顯著降低（P<0.01）。與模型組比較，中藥陽性對照組和川菊止痛膠囊高、中劑量組大鼠全血黏度（低切）和紅細(xì)胞聚集指數(shù)顯著降低（P<0.05或P<0.01），化學(xué)藥陽性對照組大鼠血液流變學(xué)各指標(biāo)無顯著變化（P>0.05）。各組大鼠血液流變學(xué)指標(biāo)檢測結(jié)果見表2。

3.3 各組大鼠血清中NO、NOS、CGRP、ET-1水平測定結(jié)果

與正常組比較，模型組血清中NO、NOS和CGRP水平顯著升高（P<0.01），ET-1水平顯著降低（P<0.01）；與模型組比較，化學(xué)藥陽性對照組和川菊止痛膠囊高、中劑量組大鼠血清NO、NOS、CGRP水平顯著降低（P<0.05或P<0.01），ET-1水平顯著升高（P<0.01），中藥陽性對照組大鼠血清中NO、NOS、CGRP水平顯著降低（P<0.01），ET-1水平無顯著變化（P>0.05）。各組大鼠血清中NO、NOS、CGRP、ET-1水平測定結(jié)果見表3。

3.4 各組大鼠腦組織中NE、DA、5-HT、5-HIAA水平測定結(jié)果

與正常組比較，模型組大鼠腦組織中NE、DA和5-HT水平顯著降低（P<0.01），5-HIAA水平顯著升高（P<0.01）；與模型組比較，化學(xué)藥陽性對照組、中藥陽性對照組和川菊止痛膠囊高、中劑量組大鼠腦組織中NE、DA、5-HT水平顯著升高（P<0.05或P<0.01），5-HIAA水平顯著降低（P<0.05）；川菊止痛膠囊低劑量組大鼠腦組織中5-HIAA水平顯著降低（P<0.05）。各組大鼠腦組織中NE、DA、5-HT、5-HIAA水平測定結(jié)果見表4。

4 討論

復(fù)方羊角顆粒是臨床上治療偏頭痛的中成藥，由制川烏、川芎、羊角、白芷組成，具有平肝、鎮(zhèn)痛的功效，適用于偏頭痛、血管性頭痛及緊張性頭痛的治療[12-14]。佐米曲普坦片在臨床上用于中、重度偏頭痛的急性治療，相關(guān)文獻(xiàn)報道，其能有效緩解無先兆偏頭痛癥狀，是偏頭痛急性發(fā)作期的一種有效治療藥物[15]。因此，本研究選用這2種藥物作為陽性對照藥物。

硝酸甘油誘導(dǎo)的偏頭痛模型大鼠是經(jīng)典的實驗性偏頭痛動物模型。大鼠皮下注射硝酸甘油后，造模成功的大鼠會在2～3 h內(nèi)出現(xiàn)前肢頻繁撓頭、耳紅、爬籠次數(shù)增多，最后蜷縮倦怠的現(xiàn)象[16-17]。因此，本研究以皮下注射硝酸甘油2 h內(nèi)，各個時間段大鼠前肢撓頭次數(shù)作為偏頭痛發(fā)生的行為學(xué)評價指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川菊止痛膠囊可在一定程度上抑制硝酸甘油導(dǎo)致大鼠撓頭反應(yīng)，其抑制作用的起效時間早于復(fù)方羊角顆粒，晚于佐米曲普坦片。

神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)是偏頭痛發(fā)生的病理機制之一[4]。三叉神經(jīng)傳出神經(jīng)纖維通過釋放大量的神經(jīng)肽類物質(zhì)（如CGRP、P物質(zhì)）作用于鄰近的腦血管壁，引起小動脈血管擴張、肥大細(xì)胞脫顆?；⒀獫{蛋白外溢等一系列的神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)的發(fā)生，導(dǎo)致三叉神經(jīng)刺激的順行性傳導(dǎo)，最終出現(xiàn)頭痛反應(yīng)[18-20]。NO作為血管活性物質(zhì)，不僅可以通過擴張腦血管，也可通過激活三叉神經(jīng)末梢釋放CGRP誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)引起偏頭痛的發(fā)生[21]。此外，5-HT、ET-1血管活性物質(zhì)含量的異常變化和腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)（如NE、DA）的代謝紊亂也會促進(jìn)偏頭痛的發(fā)生[22]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川菊止痛膠囊可顯著抑制血管活性物質(zhì)NO、CGRP的釋放，促進(jìn)縮血管物質(zhì)ET-1的釋放；促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)NE、DA的分泌，抑制5-HT向5-HIAA的轉(zhuǎn)化；復(fù)方羊角顆粒和佐米曲普坦片也具有同樣作用。

血液流變學(xué)的異常變化，如全血黏度增加導(dǎo)致的腦組織局部血液灌注量減少，也是引起頭痛反應(yīng)發(fā)生的原因之一[23]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，川菊止痛膠囊和復(fù)方羊角顆粒均可顯著降低偏頭痛大鼠的全血黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)，而佐米曲普坦片對偏頭痛大鼠血液流變學(xué)指數(shù)無影響。

綜上所述，川菊止痛膠囊對偏頭痛模型大鼠的改善作用與其調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)水平、促進(jìn)腦神經(jīng)遞質(zhì)釋放和降低全血黏度密切相關(guān)，充分體現(xiàn)了川菊止痛膠囊治療偏頭痛多成分多靶點的治療特點，本研究結(jié)果也為其臨床應(yīng)用和進(jìn)一步開發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)。

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（收稿日期：2018-09-25 修回日期：2019-01-10）

（編輯：唐曉蓮）