利奈唑胺致血小板減少危險(xiǎn)因素的Meta分析

白浩 孫樸 陳開杰

摘 要 目的：系統(tǒng)評(píng)價(jià)利奈唑胺致血小板減少的危險(xiǎn)因素，為臨床合理用藥提供參考。方法：計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)，檢索時(shí)限均為建庫起至2018年10月，收集利奈唑胺致血小板減少危險(xiǎn)因素的臨床研究，對(duì)符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，并采用紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表（NOS）對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)后，采用Rev Man 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果：共納入16項(xiàng)臨床研究，合計(jì)2 264例患者。Meta分析結(jié)果顯示，日公斤劑量高[SMD=0.62，95%CI（0.29，0.95），P=0.000 2]、用藥前血小板計(jì)數(shù)低[SMD=-0.90，95%CI（-1.62，-0.18），P=0.01]、肌酐清除率低 [SMD=-0.65，95%CI（-1.10，-0.19），P=0.005]、療程長 [SMD=0.45，95%CI（0.18，0.71），P=0.000 9]、體質(zhì)量低 [SMD=-0.36，95%CI（-0.60，-0.11），P=0.005]對(duì)血小板減少的發(fā)生均有顯著影響。結(jié)論：血小板基礎(chǔ)值低、肌酐清除率低、體質(zhì)量低，用藥療程長和日公斤劑量高是利奈唑胺致血小板減少的危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞 利奈唑胺；血小板減少；危險(xiǎn)因素；Meta分析

Meta-analysis of Risk Factors of Linezolid-induced Thrombocytopenia

BAI Hao1，SUN Pu2，CHEN Kaijie3（1.Dept. of Pharmacy， the Affiliated Cancer Hospital of Chongqing University， Chongqing 400030， China；2.Dept. of Scientific Education， the Affiliated Cancer Hospital of Chongqing University， Chongqing 400030， China；3.Dept. of Medical Administration， the Affiliated Cancer Hospital of Chongqing University， Chongqing 400030， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate risk factors of linezolid-induced thrombocytopenia systematically， and to provide reference for rational drug use in clinic. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane library， Web of Science， CBM， CNKI and Wanfang database， during database establishment to Oct. 2018， clinical studies about risk factors of linezolid-induced thrombocytopenia were collected， and the data of literatures met criteria were collected. After Newcastle-Ottawa scale （NOS） was applied for evaluating the quality of included literatures. Meta-analysis was conducted by using Rev Man 5.3 software. RESULTS： Sixteen clinical studies involving 2 264 patients in total were included. Results of Meta-analysis showed that daily per kg dose （DKPD） [SMD=0.62， 95%CI（0.29，0.95）， P=0.000 2]， low platelet count before medication [SMD=-0.90， 95%CI（-1.62， -0.18）， P=0.01]， low creatinine clearance rate [SMD=-0.65， 95%CI（-1.10，-0.19）， P=0.005]， long treatment course [SMD=0.45， 95%CI（0.18，0.71）， P=0.000 9]， low body weight [SMD=-0.36， 95%CI（-0.60，-0.11），P=0.005] significantly influenced the occurrence of thrombocytopenia. CONCLUSIONS： The risk factors associated with linezolid-induced thrombocytopenia include low baseline platelet count， low creatinine clearance rate， low body weight， long medication course and high DKPD.

KEYWORDS Linezolid； Thrombocytopenia； Risk factors； Meta-analysis

利奈唑胺是美國FDA批準(zhǔn)用于臨床使用的首個(gè)全合成唑烷酮類抗菌藥物，為一種可逆的單胺氧化酶抑制劑[1]。該藥說明書批準(zhǔn)的適應(yīng)證有耐萬古霉素屎腸球菌引起的感染、由金黃色葡萄球菌或肺炎鏈球菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎或社區(qū)獲得性肺炎、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、非復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。在既往臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，該藥可導(dǎo)致血小板計(jì)數(shù)異常，一項(xiàng)回顧性分析顯示利奈唑胺誘導(dǎo)的血小板減少會(huì)致使重癥患者死亡率升高[2]。文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺引起血小板減少與多種因素相關(guān)[3-5]，截至目前，筆者檢索的相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，能夠影響利奈唑胺血小板減少的危險(xiǎn)因素主要有血藥谷濃度、體質(zhì)量、腎功能不全、血小板基礎(chǔ)值、療程等，研究多為單中心臨床試驗(yàn)和小樣本試驗(yàn)結(jié)果。本研究運(yùn)用Meta分析方法，對(duì)利奈唑胺引起血小板減少的危險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)分析，以期為臨床合理用藥提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)，同時(shí)輔以手工檢索及追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，檢索時(shí)間范圍為建庫起至2018年10月。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，并根據(jù)各數(shù)據(jù)庫的特點(diǎn)對(duì)檢索式進(jìn)行調(diào)整。中文檢索詞包括“利奈唑胺”“血小板減少”“劑量調(diào)整”“治療藥物濃度監(jiān)測(cè)”。英文檢索詞包括“Linezolid”“Thrombocytopenia”“Dosage strategy”“TDM”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

利奈唑胺相關(guān)血小板減少的定義：排除其余原發(fā)或繼發(fā)血小板減少因素，在應(yīng)用利奈唑胺治療后出現(xiàn)血小板計(jì)數(shù)<100×109 L-1或者低于基線值的75%。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為病例對(duì)照研究；（2）研究對(duì)象是使用利奈唑胺抗感染治療的患者；（3）確診為應(yīng)用利奈唑胺相關(guān)的血小板減少不良事件；（4）比較使用利奈唑胺抗感染治療后發(fā)生血小板減少（Thrombocytopenia，TP）與未發(fā)生血小板減少（Normal platlet count，NPC）患者的各項(xiàng)指標(biāo)[年齡、日公斤劑量（DKPD）、體質(zhì)量、血小板基礎(chǔ)值、肌酐清除率、利奈唑胺血藥谷濃度、療程]。排除標(biāo)準(zhǔn)：非利奈唑胺相關(guān)的血小板減少研究；重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)；綜述或個(gè)案報(bào)道、專家評(píng)論、編輯意見、產(chǎn)品說明、新聞報(bào)道、會(huì)議征文等；僅以摘要發(fā)表的文獻(xiàn)；原始數(shù)據(jù)無法使用，聯(lián)系原文作者也不能獲得有意義數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)者各自獨(dú)立檢索和閱讀文獻(xiàn)，獨(dú)立摘錄相關(guān)信息，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料和評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量，如遇分歧，則討論解決或交由第三方協(xié)助裁定。文獻(xiàn)資料質(zhì)量評(píng)定參照紐卡斯?fàn)?渥太華質(zhì)量評(píng)估量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估量表[6]，該標(biāo)準(zhǔn)包括3個(gè)方面的評(píng)價(jià)：病例組與對(duì)照組選擇方法；病例組與對(duì)照組的可比性；接觸暴露評(píng)估方法。NOS滿分為10分，其中研究對(duì)象選擇為4分，可比性2分，暴露評(píng)估方法4分，NOS>5分的研究可被納入分析，NOS≥7分的為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用 Rev Man 5.3 軟件對(duì)入選文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，對(duì)各研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.10，I 2<50%，表明各研究間不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型時(shí)進(jìn)行Meta分析；若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P≤0.1和/或I 2≥50%，提示各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（Standard mean difference，SMD）為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，區(qū)間估計(jì)采用 95%置信區(qū)間（CI）。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與質(zhì)量評(píng)價(jià)

初次檢索共得到6 243篇文獻(xiàn)，其中英文文獻(xiàn)6 070篇，中文文獻(xiàn)173篇，通過閱讀文獻(xiàn)題目與摘要，排除明顯不相關(guān)者得到49篇文獻(xiàn)，閱讀全文后經(jīng)NOS質(zhì)量評(píng)價(jià)篩選最終納入16篇文獻(xiàn)。16篇文獻(xiàn)中3篇為前瞻性研究，13篇為回顧性研究。

16篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)[7-22]，涉及患者2 264例，所有患者均用利奈唑胺600 mg，q12 h給予抗感染治療，其中TP組 732例，NPC組1 532例。納入研究的基本特征以及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1，由于符合條件納入的文獻(xiàn)關(guān)于利奈唑胺谷濃度分析的僅有1篇[19]，因此未對(duì)谷濃度進(jìn)行Meta分析。

2.2 Meta分析結(jié)果

Meta分析結(jié)果見圖1。

2.2.1 DKPD 5項(xiàng)研究[7-11]（668例患者）報(bào)道了利奈唑胺DKPD，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.01，I 2=75%），排除臨床異質(zhì)性來源采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，TP組利奈唑胺DKPD顯著高于NPC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.62，95%CI（0.29，0.95），P=0.000 2]，詳見圖1A。

2.2.2 療程 11項(xiàng)研究[7，9，11-18，20]（1 945例患者）報(bào)道應(yīng)用利奈唑胺的療程，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=82%），排除臨床異質(zhì)性來源采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，TP組應(yīng)用利奈唑胺的療程顯著長于NPC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.45，95%CI（0.18，0.71），P=0.000 9]，詳見圖1B。

2.2.3 血小板基礎(chǔ)值 12項(xiàng)研究[7-12，14-17，20-21]（1 189例患者）報(bào)道應(yīng)用利奈唑胺前的血小板基礎(chǔ)值，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=97%），排除臨床異質(zhì)性來源采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，TP組應(yīng)用利奈唑胺前的血小板基礎(chǔ)值低于NPC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.90，95%CI（-1.62，-0.18），P=0.01]，詳見圖1C。

2.2.4 肌酐清除率 6項(xiàng)研究[7，9-12，17]（692例患者）報(bào)道患者肌酐清除率，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.001，I 2=84%），排除臨床異質(zhì)性來源采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，TP組給藥前肌酐清除率顯著低于NPC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.65，95%CI（-1.10，-0.19），P=0.005]，詳見圖1D。

2.2.5 體質(zhì)量 11項(xiàng)研究[7-12，14-15，18，20，22]（1 291例患者）報(bào)道患者體質(zhì)量，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.000 1， I 2=72%），排除臨床異質(zhì)性來源采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，TP組體質(zhì)量顯著低于NPC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.36，95%CI（-0.60，-0.11），P=0.005]，詳見圖1E。

2.2.6 年齡 15項(xiàng)研究[7-18，20-22]（2 258例患者）報(bào)道患者年齡，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P<0.000 01，I 2=81%），排除臨床異質(zhì)性來源采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，TP組與NPC組年齡的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=0.10，95%CI（-0.13，0.34），P=0.39]，詳見圖1F。

2.3 發(fā)表偏倚

以年齡為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，結(jié)果倒漏斗圖結(jié)果顯示樣本主要分布于中線周圍且分布對(duì)稱，說明本研究納入的文獻(xiàn)發(fā)表偏倚較低，詳見圖2。

3 討論

利奈唑胺作為唑烷酮類藥物，能與核糖體50S亞基肽基轉(zhuǎn)移酶中心可逆結(jié)合起到抗菌作用。其結(jié)構(gòu)具有分子量小、脂溶性高的特點(diǎn)，具有良好的組織穿透性，給藥后血藥濃度>4 μg/mL的時(shí)間在9～10 h，口服給藥生物利用度100%，非腎臟清除率為65%，具有良好的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)，在抗革蘭氏陽性菌感染中廣泛使用[23-24]。多例臨床研究報(bào)道在應(yīng)用利奈唑胺的過程中患者出現(xiàn)血小板減少的不良事件，對(duì)長期應(yīng)用利奈唑胺后進(jìn)行的安全性評(píng)價(jià)的研究發(fā)現(xiàn)，血小板減少是利奈唑胺最主要的嚴(yán)重不良反應(yīng)[25]。

本文采用Meta分析方法，對(duì)利奈唑胺引起血小板減少的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示TP組患者的體質(zhì)量、肌酐清除率和用藥前血小板計(jì)數(shù)低于NPC組；而TP組的療程長于NPC組，TP組DKPD高于NPC組；而兩組的年齡的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

文獻(xiàn)報(bào)道利奈唑胺引起血小板減少的危險(xiǎn)因素具體包括療程≥14 d[12]、肌酐清除率<50 mL/min[18]、DKPD>22 mg/（kg·d）[9]、體質(zhì)量<55 kg[10]。另有研究表明，上述危險(xiǎn)因素與利奈唑胺谷濃度存在一定的聯(lián)系，長期應(yīng)用利奈唑胺進(jìn)行TDM的成年患者中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)利奈唑胺血藥谷濃度ctrough>7 mg/L或AUC>300 mg/（L·h）時(shí)血小板下降的風(fēng)險(xiǎn)>50%[25]；Dong YH等[26]研究了利奈唑胺谷濃度與血小板減少和療效的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)當(dāng)ctrough>2 mg/L時(shí)細(xì)菌清除的概率>80%，當(dāng)ctrough>6.3 mg/L時(shí)發(fā)生血小板減少的概率>50%，認(rèn)為給藥劑量及體質(zhì)量與血藥谷濃度密切相關(guān)。隨著利奈唑胺用藥時(shí)間的延長，血藥谷濃度逐漸上升，而血小板計(jì)數(shù)逐漸下降[25]；Matsumoto K等[23]運(yùn)用群體藥動(dòng)學(xué)模型發(fā)現(xiàn)給藥劑量、肌酐清除率與血藥谷濃度密切相關(guān)；Nukui Y等[24]研究發(fā)現(xiàn)在腎功能不全患者中，發(fā)生血小板減少患者的利奈唑胺谷濃度平均值為13.4 mg/L，未發(fā)生血小板減少患者為4.3 mg/L。但是由于研究中符合納入條件的樣本量較少（n=1）[19]，無法對(duì)谷濃度進(jìn)行有意義的Meta分析，因此對(duì)于谷濃度是否作為利奈唑胺血小板減少的影響因素可能還需進(jìn)一步的研究。

本研究發(fā)現(xiàn)DKPD與利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少直接相關(guān)，提示可通過調(diào)整利奈唑胺DKPD來降低血小板下降風(fēng)險(xiǎn)；分析顯示發(fā)生利奈唑胺誘發(fā)血小板減少的患者存在體質(zhì)量較輕、肌酐清除率低、血小板基礎(chǔ)值較低或者給藥療程長等個(gè)體因素，因此在調(diào)整給藥劑量時(shí)需要參考上述個(gè)體化因素。

綜上所述，本次Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的血小板基礎(chǔ)值、肌酐清除率、體質(zhì)量和用藥療程是影響利奈唑胺誘發(fā)血小板減少的重要因素，患者應(yīng)用利奈唑胺的DKPD與血小板減少直接相關(guān)。筆者認(rèn)為需要根據(jù)患者的血小板基礎(chǔ)值、肌酐清除率、療程、體質(zhì)量等因素通過調(diào)整日給藥劑量來降低利奈唑胺誘發(fā)血小板減少發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。由于研究符合納入條件的樣本文獻(xiàn)較少，導(dǎo)致無法對(duì)谷濃度進(jìn)行Meta分析，但根據(jù)作者檢索的大量文獻(xiàn)結(jié)果，筆者仍然建議患者監(jiān)測(cè)利奈唑胺血藥谷濃度以防止可能的利奈唑胺誘導(dǎo)血小板減少。

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（收稿日期：2018-10-11 修回日期：2019-01-14）

（編輯：劉明偉）