雷公藤治療糖尿病腎病臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展

董興剛 安增梅

摘要 糖尿病已經(jīng)是導(dǎo)致我國(guó)慢性腎臟病的第一位原因，但是迄今為止仍無治療糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）的有效藥物，近40年來臨床采用雷公藤治療DN取得可喜成果，雷公藤多苷（Tripterygiumwilfordii Glycosides，TWG）治療DN蛋白尿、降低尿蛋白的程度比血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor，ACEI）更加有效，TWG亦可與ACEI聯(lián)合用于DN的治療。在一定的劑量范圍內(nèi)，TWG的療效隨用藥劑量的增加而增強(qiáng)，但由于TWG的毒性問題，應(yīng)注意其使用劑量、療程。

關(guān)鍵詞 糖尿病腎病;雷公藤多苷;血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑;中藥治療;綜述;蛋白尿;慢性腎臟病;隨機(jī)對(duì)照

Abstract Diabetes mellitus is a leading cause of chronic kidney disease in China，but so far there is no effective drug for the treatment of diabetic nephropathy（DN）.Nearly 40 years of clinical use of Radix Tripterygii Wilfordii in the treatment of DN has achieved gratifying results.When treating DN proteinuria with tripterygium wilfordii glycosides（TWG），its degree of reducing proteinuria is more effective than that of angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）.TWG can also be combined with ACEI for the treatment of DN.In a certain dose range，the therapeutic effect of TWG is enhanced with the increase of dosage.However，due to the toxicity of TWG，the dosage and course of treatment should be paid attention to.

Key Words Diabetic nephropathy; Tripterygium wilfordii glycosides; Angiotensin converting enzyme inhibitor; Treatment of Chinese materia medica; Review; Proteinuria; Chronic kidney disease; Randomized controlled

中圖分類號(hào)：R255.4文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.08.064

近年來，我國(guó)的糖尿病的發(fā)病率急速增加，根據(jù)北京大學(xué)附屬第一醫(yī)院[1]報(bào)道2010—2015年間入住我國(guó)全國(guó)范圍的住院患者中，糖尿病腎病（Diabetic Nephropathy，DN）和慢性腎小球腎炎住院人數(shù)百分比分別為1.10%和0.75%，該結(jié)果表明，糖尿病已經(jīng)是導(dǎo)致我國(guó)慢性腎臟病的第1位原因。DN是糖尿病患者最重要的并發(fā)癥之一。目前已成為終末期腎臟病的第1位病因。由于其存在復(fù)雜的代謝紊亂，一旦發(fā)展到終末期腎臟病，往往比其他腎臟疾病的治療更加棘手，因此加強(qiáng)對(duì)DN的防治研究非常重要。

1 雷公藤治療DN的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

近40年來采用雷公藤治療DN取得可喜成果，經(jīng)查閱文獻(xiàn)，自1979—2017年可供分析的臨床治療觀察資料共370余篇，其中10篇已作了Meta分析[1-10]，相關(guān)16篇[11-26]以隨機(jī)對(duì)照研究為主的論文現(xiàn)作一分析，DN均符合WHO（1999年）糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)及中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制定的DN診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷[3-4]。在1996—2017年研究的跨度里，系統(tǒng)觀察了648例DN，一般需治療1～3個(gè)療程（每8周為1個(gè)療程），分別采用各種制劑的雷公藤，見表1，其中580例（89.5%）單獨(dú)應(yīng)用雷公藤制劑，68例（10.5%）合并應(yīng)用中藥煎劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等。治療結(jié)果：其中553例取得不同程度的療效，總有效率為85.3%，顯效265例，顯效率40.9%，通常1～2周見效，1～2個(gè)月達(dá)到顯著療效，觀察期2～5年不等。治療后患者主觀癥狀，客觀體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查均有不同程度的改善。見表1。

1.1 癥狀及體征的改善情況 治療后患者的水腫、泡沫尿、乏力、腰酸、高血壓等主客觀癥狀均有不同程度改善，高血壓的改善可能與患者同時(shí)服用降壓藥物也相關(guān)。見表2。

1.2 一般實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善情況 治療后尿蛋白陽(yáng)性、尿糖陽(yáng)性、尿隱血陽(yáng)性和鏡下紅細(xì)胞增多等均有較好的改善。見表3。

1.3 主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善情況 治療后24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2-MG、血漿白蛋白的異常均具有較好的改善。治療后空腹血糖、糖化血紅蛋白、血清肌酐、血尿素氮、血胱抑素C、低密度脂蛋白的異常均無明顯影響。見表4。

1.4 關(guān)于雷公藤治療DN療效的Meta分析 為了系統(tǒng)評(píng)價(jià)雷公藤多苷治療DN的療效及安全性，使用RevMan5.0.7軟件進(jìn)行Meta分析用雷公藤制劑單獨(dú)或聯(lián)合其他藥物治療DN的文獻(xiàn)[7]，共12個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[17，27-37]，含DN患者862例，Meta分析結(jié)果顯示：雷公藤多苷在降低DN患者24 h尿蛋白、24 h尿白蛋白排泄率上優(yōu)于常規(guī)治療;雷公藤多苷對(duì)DN患者血肌酐水平、內(nèi)生肌酐清除率的影響與常規(guī)治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;雷公藤多苷對(duì)DN患者血脂、血壓的影響因納入研究較少，論證強(qiáng)度較低，不能確定;治療期間尚未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論是雷公藤多苷可能是一種相對(duì)安全和有效治療DN的藥物。

12篇文獻(xiàn)的隨機(jī)對(duì)照研究中，雷公藤多苷組458例，其中有不同程度療效的420例;對(duì)照組治療對(duì)象404例，其中有不同程度療效的311例，提示雷公藤聯(lián)合治療的優(yōu)越性。見表5。

1.5 激素的應(yīng)用問題 本文系統(tǒng)觀察的DN中，有580例（89.5%）未用激素，合并應(yīng)用激素者68例（10.5%），在入選的病例中，病情或蛋白尿治療不佳時(shí)，激素原劑量不變，加用雷公藤觀察，待病情穩(wěn)定后逐步遞減或停用激素。激素應(yīng)用、遞減、增量及停用情況：在68例合并應(yīng)用激素的DN患者中，經(jīng)治療后有41例（60.3%）停用激素，24例（35.3%）遞減激素，實(shí)際約96%的病例自應(yīng)用雷公藤后遞減了激素，3例未能獲得遞減。

雷公藤制劑和糖皮質(zhì)激素比較，在血糖控制方面存在明顯優(yōu)勢(shì);和環(huán)磷酰胺、他克莫司、環(huán)孢素等比較，不良反應(yīng)相對(duì)較小，安全性高。故在滿足用藥指征、排除禁忌證的前提下，雷公藤制劑是治療蛋白尿的理想選擇。

1.6 不良反應(yīng) 雷公藤多苷的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、肝損害及性腺損害等。未發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷引起DN患者嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)道。肝功能異常是治療中最常見的不良反應(yīng)，一般常出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，不超過正常值的2.5倍，發(fā)生率為5%～8%，在減量或加服保肝藥后可恢復(fù);個(gè)別可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶嚴(yán)重升高，超過正常值的2.5倍，停用雷公藤多苷并給予保肝藥物治療后也可恢復(fù)正常。患者可出現(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為2%～12%，均能耐受無需減量，可自行緩解或給予對(duì)癥治療。多數(shù)臨床研究未出現(xiàn)患者白細(xì)胞變化，個(gè)別實(shí)驗(yàn)出現(xiàn)1～2例白細(xì)胞下降，停藥后可恢復(fù)正常。雷公藤多苷可使女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂，發(fā)生率最高可超過50%，但服用調(diào)經(jīng)中藥后月經(jīng)均恢復(fù)。雷公藤制劑存在對(duì)肝腎功能、生殖系統(tǒng)、骨髓的毒性作用，故使用雷公藤期間需注意保護(hù)肝腎、生殖及血液系統(tǒng)。

2 討論

雷公藤治療DN取得了較好的臨床療效，尤其在減少尿蛋白排泄方面具有顯著療效;雷公藤可以單獨(dú)運(yùn)用，也可以聯(lián)合激素或其他免疫抑制劑運(yùn)用，雷公藤多苷治療DN蛋白尿，降低尿蛋白的程度比ACEI、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）更加有效[38]。雷公藤多苷也用于DN腹膜透析患者，能有效地減少尿蛋白。雷公藤多苷亦可與ACEI或ARB聯(lián)合用于DN的治療。

在一定的劑量范圍內(nèi)，雷公藤多苷的療效隨用藥劑量的增加而增強(qiáng)。但由于雷公藤多苷的毒性問題，應(yīng)注意其使用劑量、療程。上世紀(jì)80年代，早期雷公藤多采用生藥10～30 g/d水煎劑，之后用雷公藤多苷片60 mg/d，到了上世紀(jì)90年代，胡偉新等[39]首先提出以雙倍劑量的雷公藤多苷片（2 mg/kg/d）治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙倍劑量的雷公藤多苷片可迅速緩解（4周內(nèi)）腎病綜合征癥狀和蛋白尿，包括激素?zé)o效病例;在雙倍劑量雷公藤多苷片方案后，又有間隙療法，即4周雙倍劑量后改2 mg/kg/d，服2周停2周，交替進(jìn)行，用這種“頓挫”方式進(jìn)行維持治療，可降低復(fù)發(fā)率、減少不良反應(yīng)。文獻(xiàn)[40-41]顯示雷公藤多苷單用或與ACEI、ARB合用的常用劑量為60～120 mg/d，療程以3～6個(gè)月為主。

雷公藤多苷的治療機(jī)制是通過其抗炎作用，抑制炎性反應(yīng)細(xì)胞和炎性反應(yīng)因子，從而改善腎臟病理變化，保護(hù)足細(xì)胞，減少尿蛋白[41-42]。雷公藤多苷治療DN的療效已被多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。但是，目前已有的臨床研究樣本數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短。如果能夠通過大樣本、多中心、高質(zhì)量、隨訪時(shí)間長(zhǎng)的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證其有效性和安全性，雷公藤多苷可能成為治療DN的常規(guī)藥物。

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（2018-03-08收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）