他克莫司膠囊治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床研究

崔亞鴿 鐘文龍 趙曉 張永紅

[摘要]目的：探討他克莫司膠囊治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效及安全性。方法：篩選20例難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者口服他克莫司膠囊，觀察治療前后患者的癥狀體征以及c反應(yīng)蛋白、血沉、肝腎功能的情況。結(jié)果：治療后患者的癥狀體征以及c反應(yīng)蛋白、血沉均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。肝腎功能治療前后無明顯變化，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：他克莫司可有效緩解難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，并未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

[關(guān)鍵詞]他克莫司;難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎;臨床療效;安全

[中圖分類號]R593.22 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A [文章編號]2096-5249（2019）15-0074-02

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種自身免疫性疾病，其病理基礎(chǔ)是滑膜炎，由于滑膜增生，積液和血管翳的產(chǎn)生引發(fā)關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致關(guān)節(jié)腫脹疼痛甚至出現(xiàn)畸形，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。該病若使用甾體類藥物及兩種以上慢性抗風(fēng)濕藥物治療半年以上，病癥仍未好轉(zhuǎn)，可歸類為難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。

他克莫司是由日本研制的一種具有大環(huán)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的新型強(qiáng)力免疫抑制劑，目前主要應(yīng)用于肝腎移植和風(fēng)濕病的治療。他克莫司的強(qiáng)力免疫抑制作用，使其近年來應(yīng)用于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療?，F(xiàn)將風(fēng)濕科門診20例應(yīng)用他克莫司治療的難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療結(jié)果匯報(bào)如下：

1資料與方法

1.1一般資料：選取河南省洛陽正骨醫(yī)院2017年10月至2018年8月風(fēng)濕科門診30例難治性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的RA診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病程超過6個(gè)月，給予兩種DMARDs藥物及NSAIDs癥狀無改善。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～60歲;關(guān)節(jié)功能Ⅱ～lIl級;晨僵持續(xù)時(shí)間>60min;

排除標(biāo)準(zhǔn)：對該藥物過敏或有禁忌者;孕婦或哺乳期婦女;合并心腦血管疾病及內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)疾病者;肝腎功能不全者;急慢性感染、結(jié)核及惡性腫瘤患者。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員批準(zhǔn)。

1.2治療方法：采用由國藥集團(tuán)川抗制藥有限公司生產(chǎn)的他克莫司膠囊（規(guī)格1mg X50，國藥準(zhǔn)字H20083943）一日兩次、每次一粒，囑其餐前一小時(shí)或餐后兩小時(shí)服用。觀察周期為三個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1觀察患者治療前后癥狀體征的變化（關(guān)節(jié)疼痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間并采用關(guān)節(jié)視覺模擬評分（VAS）對患者的疼痛情況進(jìn)行評估）。

1.3.2對患者治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，如紅細(xì)胞沉降率（EsR）、c-反應(yīng)蛋白（cRP）、血常規(guī)（白細(xì)胞）、肝腎功能進(jìn)行測定。

1.3.3觀察并記錄治療中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效評估標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會制定的RA臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)：①晨僵時(shí)間<15min;②無乏力;③無關(guān)節(jié)疼痛;④無關(guān)節(jié)觸痛或活動時(shí)痛;⑤無關(guān)節(jié)軟組織腫脹;⑥ESR（魏氏法）女性<30mm·h，男性<20mm-h。未達(dá)到上述4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者為無緩解，達(dá)到上述4項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)者為部分緩解，達(dá)到5項(xiàng)及以上標(biāo)準(zhǔn)者為完全緩解?？偩徑饴室煌耆徑饴?部分緩解率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，用百分比表示計(jì)數(shù)資料，采用x檢驗(yàn)，用（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示計(jì)量資料，采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

治療后完全緩解17例（56.7%），部分緩解12例（40.0%），無緩解1例（3.3%），總緩解率96.7%。治療后患者關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、VAS評分均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見表1）。實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)c反應(yīng)蛋白、血沉均有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）（見表2）。且血常規(guī)（WBC）、肝腎功能這些安全性指標(biāo)在治療前后無明顯變化（見表3），差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。

在本次研究中，出現(xiàn)腹瀉一例，囑其減少他克莫司用量（一天一次、一次一粒），觀察腹瀉情況，待腹瀉好轉(zhuǎn)后再增加用量，未再出現(xiàn)腹瀉。余不良反應(yīng)尚未發(fā)現(xiàn)。

3.討論

RA雖然目前其發(fā)病機(jī)制尚未明確，但已證實(shí)與細(xì)胞及體液免疫異常有關(guān)。目前治療中多采用非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、慢作用抗風(fēng)濕藥以及中藥、中成藥等，部分患者可以緩解病情，但仍有一些病人控制欠佳，最終導(dǎo)致殘疾嚴(yán)重影響生活。激素雖然起效快，價(jià)格較低，但長期應(yīng)用有肥胖、血糖升高等副反應(yīng)。甲氨蝶呤、來氟米特等慢作用抗風(fēng)濕藥物，大部分可以緩解，有一部因長期應(yīng)用導(dǎo)致耐藥、脫發(fā)，肝功能異常等導(dǎo)致停藥。生物制劑雖大部分患者可以得到有效的治療，但因經(jīng)濟(jì)原因等不能堅(jiān)持應(yīng)用。因此人們迫切需要新的經(jīng)濟(jì)型的治療藥物。他克莫司作為一種新型強(qiáng)力免疫抑制劑，能抑制IL-2等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生和T細(xì)胞的活化，從而發(fā)揮免疫抑制作用，最早是被應(yīng)用于治療腎移植術(shù)后的排異反應(yīng)，后來逐漸應(yīng)用于風(fēng)濕病的治療。研究表明他克莫司可以阻斷RA的發(fā)展進(jìn)程，修復(fù)關(guān)節(jié)面的損傷、抑制骨破壞、控制炎癥，多項(xiàng)研究應(yīng)用其治療難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎取得了良好的效果。關(guān)于他克莫司在其他風(fēng)濕性疾病中的療效目前報(bào)道的數(shù)據(jù)有限。但是他克莫司膠囊最早在我科的應(yīng)用是一例干燥綜合征的患者。該患者在使用一周后電話回訪稱關(guān)節(jié)癥狀，有所改善。在用藥后3周后來復(fù)診，肝腎功能均在正常范圍，關(guān)節(jié)癥狀明顯減輕。有了這一例成功的案例，我們才有信心更大膽的應(yīng)用于臨床。之后對于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他風(fēng)濕免疫病也嘗試應(yīng)用他克莫司進(jìn)行治療，目前正在使用他克莫司膠囊的患者逐漸增多，逐漸應(yīng)用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、銀屑病關(guān)節(jié)炎中，反響不錯(cuò)。目前雖然他克莫司膠囊治療風(fēng)濕類疾病的臨床應(yīng)用并沒有甲氨蝶呤等免疫抑制劑那么普遍，但是在臨床應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)他克莫司對于多種風(fēng)濕疾病的療效還是可觀的，尤其對于難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。本文總結(jié)了在臨床中應(yīng)用他克莫司膠囊的經(jīng)驗(yàn)，希望可以為難治性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和其他臨床療效欠佳的風(fēng)濕病提供一種新的選擇。同時(shí)隨著臨床應(yīng)用的廣泛化，可以發(fā)現(xiàn)他克莫司膠囊更多的臨床應(yīng)用價(jià)值。