替羅非班致急性重度血小板減少癥2例

張強(qiáng) 吳彩鳳 徐日新

1 臨床資料

病例1 患者 男，60歲。因“突發(fā)胸痛1 h”于2014年8月6日就診于蘇北人民醫(yī)院。入院1 h前患者突發(fā)胸痛，伴胸骨段灼燒感及左肩部疼痛，伴大汗，持續(xù)不緩解。既往有高血壓病，冠心病，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）史。入院查體：血壓140/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），神志清，雙肺呼吸音清，未聞及啰音；心界無(wú)擴(kuò)大，心率58次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未及雜音，周?chē)苷麝幮?；腹部無(wú)陽(yáng)性體征，雙下肢無(wú)水腫。入院心電圖示：竇性心動(dòng)過(guò)緩，Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)異常Q波。心肌損傷標(biāo)志物正常。初步診斷：非ST段抬高型心肌梗死，Killip心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)，冠心病，PCI術(shù)后，高血壓病2級(jí)（很高危）。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)6.68×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.47×1012/L、血紅蛋白148 g/L、血小板計(jì)數(shù)204×109/L，血糖5.81 mmol/L，三酰甘油1.93 mmol/L，總膽固醇5.78 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.71 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇4.25 mmol/L，凝血常規(guī)、肝腎功能正常。入院后給予負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg、氯吡格雷300 mg，之后長(zhǎng)期給予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日1次雙聯(lián)抗血小板治療，阿托伐他汀20 mg、每晚1次，單硝酸異山梨酯40 mg、每日1次，呋塞米20 mg、每日2次，螺內(nèi)酯20 mg、每日2次。入院第2天，查肌鈣蛋白I 1.0 ng/ml，肌酸激酶同工酶23.5 ng/ml，肌紅蛋白78.1 ng/ml。8月7日經(jīng)右側(cè)橈動(dòng)脈入徑行冠狀動(dòng)脈造影示：左前降支近段閉塞，前向血流心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)0級(jí)；回旋支遠(yuǎn)段90%節(jié)段性狹窄；右冠狀動(dòng)脈近段完全閉塞，TIMI血流分級(jí)0級(jí)，左主干正常。后于右冠狀動(dòng)脈置入3.5 mm×33 mm支架（Firebird）一枚，前向TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)，嘗試開(kāi)通左前降支未成功。術(shù)中使用普通肝素10000 U。術(shù)后常規(guī)抗血小板治療，阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，均每日1次，同時(shí)給予依諾肝素4000 U，每12 h 1次；術(shù)后替羅非班0.12 μg/（kg · min）持續(xù)泵入。術(shù)后12 h復(fù)查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)減少至16×109/L，遂停用替羅非班及依諾肝素?；颊呶匆?jiàn)出血，為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，未停用抗血小板藥物，繼續(xù)原劑量服用阿司匹林、氯吡格雷。停用替羅非班8 d復(fù)查血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常（表1）。

表1 病例1患者住院期間血常規(guī)主要指標(biāo)變化

病例2 患者 男，69歲。因“突發(fā)劍突下疼痛10 h”于2018年12月31日就診于蘇北人民醫(yī)院?；颊叱科鸷鬅o(wú)明顯誘因下出現(xiàn)劍突下疼痛不適，持續(xù)時(shí)間約30 min后緩解，伴大汗、惡心嘔吐。既往有高血壓病、腦梗死病史，具體用藥情況不詳。查體：血壓156/94 mmHg，神志清，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音；心界無(wú)擴(kuò)大，心率65次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未及雜音，周?chē)苷麝幮?；腹部無(wú)陽(yáng)性體征，雙下肢無(wú)水腫。入院心電圖示：竇性心律伴交界性逸搏心律，完全性房室分離，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，完全性右束支傳導(dǎo)阻滯，急性下壁心肌梗死可能，T波改變。心肌損傷標(biāo)志物示：肌鈣蛋白Ⅰ14.23 ng/ml，肌酸激酶同工酶46.68 ng/ml，肌紅蛋白378.70 ng/ml。初步診斷：急性下壁心肌梗死，Killip心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)，冠心病，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，高血壓病3級(jí)（很高危）。急診查血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)8.45×109/L、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.92×1012/L、血紅蛋白142g/L、血小板計(jì)數(shù)206×109/L，血糖14.49 mmol/L，三酰甘油2.32 mmol/L，總膽固醇4.06 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇0.65 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇2.56 mmol/L，凝血常規(guī)、肝腎功能正常。急診予負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg。遂行急診冠狀動(dòng)脈造影示：左前降支近段80%狹窄，遠(yuǎn)端斑塊，TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)；回旋支斑塊；右冠狀動(dòng)脈近段60%狹窄伴血栓影，遠(yuǎn)段完全閉塞，TIMI血流分級(jí)0級(jí)，左主干正常。開(kāi)通右冠狀動(dòng)脈，予球囊擴(kuò)張后，造影見(jiàn)血管內(nèi)血栓負(fù)荷重，以替羅非班0.75 mg冠狀動(dòng)脈內(nèi)緩慢注射，繼而以0.12 μg/（kg · min）靜脈泵入維持，并在右冠狀動(dòng)脈置入3.0 mm×24 mm支架（EXCEL）一枚，前向TIMI血流分級(jí)Ⅲ級(jí)，擬擇期處理左前降支。術(shù)中使用普通肝素11000 U，術(shù)后予阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，每日1次，雙聯(lián)抗血小板治療，同時(shí)給予依諾肝素6000 U，每12 h 1次；繼續(xù)予替羅非班0.12 μg/（kg · min）持續(xù)泵入。術(shù)后12 h復(fù)查血常規(guī)示血小板計(jì)數(shù)減少至2×109/L，遂立即停用替羅非班及所有抗凝抗血小板藥物。停用替羅非班6 d復(fù)查血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，為預(yù)防支架內(nèi)血栓形成，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至20×109/L時(shí)繼續(xù)服用阿司匹林、氯吡格雷，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板（表2）。術(shù)后1周再次于左前降支行PCI，術(shù)中使用肝素抗凝，術(shù)后監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)正常，1周后順利出院。

表2 病例2患者住院期間血常規(guī)主要指標(biāo)變化

2 討論

血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑（glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor antagonist，GPRA）均可以引起血小板減少癥。替羅非班為臨床常用的一種GPRA。已有不少文獻(xiàn)報(bào)道替羅非班誘導(dǎo)的血小板減少癥（Tirofiban induced thrombocytopenia，TIT）［1-5］。血小板計(jì)數(shù)＜150×109/L稱(chēng)血小板減少，根據(jù)減少程度，又分為輕度（100～149）×109/L；中度（50～99）×109/L；重度＜50×109/L［1］。本文報(bào)告兩例患者均引起重度血小板減少。血小板減少的原因需考慮以下幾種情況：（1）假性血小板減少，指血液標(biāo)本置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中誘導(dǎo)血小板聚集從而導(dǎo)致人為的血小板計(jì)數(shù)減少［2］，上述兩例報(bào)道均經(jīng)外周血涂片計(jì)數(shù)證實(shí)血小板成簇未見(jiàn)，散在少見(jiàn)，故排除此種可能。（2）肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（heparin induced thrombocytopenia，HIT），其機(jī)制為抗血小板因子4（platelet factor 4，PF4）的自身抗體與肝素結(jié)合，從而激活血小板引起廣泛的動(dòng)靜脈血栓形成及血小板減少［3］。HIT分為Ⅰ型與Ⅱ型，Ⅰ型多發(fā)生于應(yīng)用肝素24～48 h后，且血小板下降輕微；Ⅱ型則于初次接觸肝素4～14 d才會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的血小板減少［4］，同時(shí)HIT4Ts評(píng)分僅2分，HIT診斷不成立。（3）GPRA（替羅非班）誘導(dǎo)的免疫性血小板減少。

關(guān)于TIT的病理生理學(xué)機(jī)制目前知之甚少，多認(rèn)為有以下兩種原因：（1）血液中預(yù)先存在血小板表面抗體，GPRA可以誘導(dǎo)血小板表面血小板糖蛋白受體的構(gòu)象發(fā)生變化，導(dǎo)致產(chǎn)生新的抗原決定簇，從而被在血漿中已經(jīng)存在的抗體識(shí)別。如果患者血液中預(yù)先形成抗體和新的抗原決定簇產(chǎn)生交叉反應(yīng)，血小板可以被免疫球蛋白包裹，而被從循環(huán)中清除。（2）血小板的再分布。替羅非班與血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa 受體結(jié)合后導(dǎo)致血小板糖蛋白Ⅱb／Ⅲa受體空間構(gòu)象改變，產(chǎn)生新的抗原決定簇，此抗原決定簇被肝識(shí)別，誘導(dǎo)肝攝取和從循環(huán)中清除血小板。血液中藥物濃度減少，被肝攝取的血小板可重新回到循環(huán)中［5］。應(yīng)用替羅非班最主要不良反應(yīng)之一是血小板減少癥，發(fā)生率在0.5%～5.6%；其中替羅非班所致的輕、重度血小板減少癥發(fā)生率分別2.3%和0.3%，罕見(jiàn)極重度血小板減少癥。多數(shù)研究將極重度血小板減少癥定義為血小板＜20×109/L［6］。血小板減少癥發(fā)生的平均時(shí)間在24 h內(nèi)，TIT緩解時(shí)間平均2.1（l～6）d。TIT可發(fā)生在初次用藥的2 h內(nèi)［6］。本文報(bào)告兩例考慮系TIT。

近年來(lái)，有關(guān)TIT的病例時(shí)有報(bào)道，TIT發(fā)生率為1.0%～2.0%，重度TIT（血小板計(jì)數(shù)＜50×109/L）發(fā)生率為0.1%～0.5%［7-8］。臨床醫(yī)師應(yīng)特別關(guān)注TIT這一嚴(yán)重不良反應(yīng)，建議在用藥后的2 h、6 h、12 h和24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，既可盡早發(fā)現(xiàn)，也不會(huì)漏診。一旦發(fā)現(xiàn)血小板減少，立即停用所有抗血小板和抗凝藥物，并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，同時(shí)注意觀察有無(wú)臨床出血情況。多數(shù)患者停藥后血小板計(jì)數(shù)能短期恢復(fù)正常，若患者有危及生命的出血，如腦出血、肺出血或血性心包積液時(shí)，或血小板計(jì)數(shù)＜1×109/L時(shí)，推薦輸注血小板，必要時(shí)也可以采用血液透析或血漿置換。如果血小板計(jì)數(shù)已經(jīng)降低而鑒別診斷一時(shí)不能明確，可以臨時(shí)考慮使用比伐蘆定直至確診［9］。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)后，TIT患者使用血小板生成素（EPO）后出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄形成［10］，提示使用EPO血栓風(fēng)險(xiǎn)可能較輸注血小板大，故應(yīng)謹(jǐn)慎使用。