急性冠狀動脈綜合征和穩(wěn)定型心絞痛罪犯病變和非罪犯病變組織學特征比較

許康世 單守杰 劉志忠 張俊杰 金國珍

既往研究顯示，易損斑塊破裂在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)生發(fā)展過程中起著非常重要的作用，病理學研究也證實易損斑塊多為富含脂質(zhì)核心斑塊［1-2］。冠狀動脈血管鏡的研究發(fā)現(xiàn)，90%～95% ACS患者和50%～70%穩(wěn)定型心絞痛（stable angina pectoris，SAP）患者三支主要血管存在多處黃色斑塊（富含脂質(zhì)斑塊），表明富含脂質(zhì)斑塊與斑塊穩(wěn)定性密切相關［3-4］。因此評估臨床綜合征（穩(wěn)定和不穩(wěn)定）和冠狀動脈斑塊的組織學成分是預防ACS的關鍵環(huán)節(jié)。然而傳統(tǒng)灰階血管內(nèi)超聲（intravascular ultrasound，IVUS）很難區(qū)分罪犯病變和非罪犯病變斑塊的組織學成分的差異。彩色編碼IVUS（iMAPIVUS）是一種新型的IVUS后處理技術，能夠在體分析斑塊組織成分，識別不同類型的斑塊［5-6］?；诖耍狙芯繎胕MAP-IVUS比較ACS和SAP患者罪犯病變和非罪犯病變斑塊組織學特征的差異。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2014年5月至2016年10月于南京市第一醫(yī)院行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的152例冠心病患者。術前行IVUS檢查，根據(jù)入院時臨床癥狀特征分為ACS組（62例）和SAP組（90例），共檢出213處罪犯病變（ACS組76處，SAP組137處）和164處非罪犯病變（ACS組68處，SAP組96處）。排除標準：患有晚期腎病或接受血液透析患者，患有家族性高脂血癥者，嚴重肝病患者，病變處中重度鈣化者；接受過冠狀動脈旁路移植術或患有嚴重左主干病變患者。ACS包括急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）。AMI定義為肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes，CK-MB）升高超過參考值上限兩倍以上和持續(xù)性胸痛超過30 min或者新出現(xiàn)心電圖改變；UAP定義為惡化勞力性心絞痛或者靜息性心絞痛；SAP定義為心絞痛發(fā)作的程度、頻度、性質(zhì)及誘發(fā)因素在數(shù)周內(nèi)無顯著變化。本研究得到南京市第一醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 分析節(jié)段定義和IVUS測量參數(shù)

SAP患者罪犯病變定義為定量冠狀動脈造影系統(tǒng)（quantitative coronary angiography，QCA）冠狀動脈管腔直徑狹窄＞75%的病變。ACS患者罪犯病變定義為基于冠狀動脈造影顯示病變特征、心電圖改變和超聲心動圖顯示室壁運動異常。ACS和SAP非罪犯病變定義為QCA測量管腔直徑狹窄＜50%的病變、且距離罪犯病變10 mm以上，直徑狹窄50%～75%（臨界病變）排除在非罪犯病變和罪犯病變之外［7］。IVUS采用美國波士頓科學公司的iLab超聲診斷儀以及頻率為40 MHz、直徑為3.6 F的Atlantis SR Pro超聲成像導管。行IVUS檢查前，冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油200 μg預防冠狀動脈痙攣。IVUS圖像自動回撤獲得，回撤速度為0.5 mm/s，并將圖像保存在DVD光盤上供脫機分析。QCA軟件（Pie醫(yī)學影像公司，荷蘭）測量分析參考血管直徑和直徑狹窄百分率。IVUS測量采用EchoPlaque 4.0（INDEC醫(yī)學系統(tǒng)公司，美國）軟件，包括管腔橫截面積（cross sectional area，CSA）、外彈力膜面積（external elastic membrane，EEM CSA）和斑塊＋中膜面積（P＋M CSA）。偏心指數(shù)定義為［（最大P＋M厚度）-（最小P＋M厚度）］與（最大P＋M厚度）比值。重構指數(shù)定義為最小CSA處EEM CSA與參考血管EEM CSA（近端和遠端參考血管EEM CSA平均值）比值。iMAP-IVUS圖像采用不同的顏色表示不同的斑塊成分：纖維斑塊用綠色表示，脂質(zhì)斑塊用黃色表示，壞死核心用玫紅色表示，鈣化斑塊用藍色表示，并自動計算出纖維面積百分比（纖維面積/斑塊面積）和脂質(zhì)面積百分比（脂質(zhì)面積/斑塊面積）［8］。QCA和iMAP-IVUS圖像分析采用盲法由南京市第一醫(yī)院影像研究室工作人員完成。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SAS JMP 7.0軟件進行統(tǒng)計學處理。連續(xù)變量以（±s）表示，組間比較采用非配對Student'st檢驗；病變組間（ACS罪犯病變、ACS非罪犯病變、SAP罪犯病變和SAP非罪犯病變）IVUS參數(shù)比較采用單因素方差分析（AVOVA）；分類變量以率或構成比表示組間比較使用χ2檢驗或者Fisher精確概率分析。參照既往研究報道脂質(zhì)面積百分比＞60%或者纖維面積百分比＜30%作為富含脂質(zhì)斑塊的界值［9］，采用logistic 多因素回歸逐步引入法探討富含脂質(zhì)斑塊的預測因子。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征比較

兩組患者年齡、性別、體重指數(shù)，臨床病史（高血壓病、糖尿病和吸煙比例），靶血管部位和藥物治療比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。ACS組低密度脂蛋白膽固醇水平顯著高于SAP組［（3.45±0.88）mmol/L比（2.96±0.73）mmol/L，P=0.011］，差異有統(tǒng)計學意義。ACS組患者高密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇和C反應蛋白水平高于SAP組患者，但兩組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。

表1 兩組患者基線特征比較

2.2 兩組患者灰階IVUS和iMAP-IVUS測量參數(shù)比較

ACS組和SAP組患者灰階IVUS分析（包括罪犯病變和非罪犯病變CSA、斑塊面積和面積狹窄率）比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表2）。ACS組患者罪犯病變處重構指數(shù)［（1.05±0.21）比（0.97±0.13），P=0.008］和偏心指數(shù)［（0.64±0.09）比（ 0.59±0.07），P=0.007］顯著高于非罪犯病變，差異均有統(tǒng)計學意義（圖1）。iMAP-IVUS分析顯示，與SAP組患者相比，ACS組患者罪犯病變和非罪犯病變脂質(zhì)面積百分比顯著增加［（37±19）% 比（30±16）%，P=0.003］和［（37±20）% 比（31±17）%，P=0.027］，而纖維面積百分比顯著減少［（60±14）%比（63±13）%，P=0.032］和［（57±17）% 比（63±15）%，P=0.031］（圖2）。ACS和SAP患者罪犯病變灰階IVUS和iMAP-IVUS圖像顯示，SAP 壞死核心面積百分比為13%，纖維面積百分比為76%，而ACS壞死核心面積百分比為61%，纖維面積百分比為25%（圖3）。ACS和SAP患者非罪犯病變灰階IVUS和iMAP-IVUS圖像顯示，SAP 壞死核心面積百分比為12%，纖維面積百分比為81%，而ACS壞死核心面積百分比為57%，纖維面積百分比為26%（圖4）。

表2 灰階IVUS下病變特征比較（±s）

表2 灰階IVUS下病變特征比較（±s）

注：IVUS，血管內(nèi)超聲；ACS，急性冠狀動脈綜合征；SAP，穩(wěn)定型心絞痛

項目罪犯病變P值非罪犯病變P值ACS組（62例）SAP組（90例）ACS組（62例）SAP組（90例）管腔橫截面積（mm2） 12.7± 3.5 12.5± 3.6 0.315 12.5± 4.2 12.3± 4.1 0.778斑塊面積（mm2） 9.1± 3.2 8.9± 3.5 0.293 7.2± 2.9 7.3± 3.1 0.514面積狹窄率（%） 78.2±14.3 76.5±13.9 0.255 53.7±13.4 56.5±14.1 0.281

圖1 病變組間灰階血管內(nèi)超聲參數(shù)比較

圖3 ACS和SAP患者罪犯病變典型灰階IVUS和iMAP-IVUS圖像 A～B.壞死核心面積百分比為61%，纖維成分面積百分比為25%；C～D.壞死核心面積百分比為13%，纖維成分面積百分比為76%

圖4 ACS和SAP患者非罪犯病變典型灰階IVUS和iMAP-IVUS圖像 A～B.ACS壞死核心面積百分比為57%，纖維成分面積百分比為26%；C～D.壞死核心面積百分比為12%，纖維成分面積百分比為81%

2.3 富含脂質(zhì)斑塊預測logistic多因素回歸模型

通過調(diào)整混雜因素（年齡、性別和體重指數(shù)）和各種冠心病危險因素（高血壓病、糖尿病、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和多支血管病變）進行l(wèi)ogistic回歸分析顯示，ACS患者罪犯病變（OR4.98，95%CI1.54～17.90，P=0.006）和非罪犯病變（OR7.36，95%CI1.95～28.70，P=0.004）是預測富含脂質(zhì)斑塊的獨立預測因子（表3）。

表3 ACS患者logistic多因素回歸模型預測富含脂質(zhì)斑塊

3討論

本研究應用iMAP-IVUS發(fā)現(xiàn)，ACS患者罪犯病變和非罪犯病變均存在脂質(zhì)成分顯著增加和纖維成分顯著減少，而且ACS患者非罪犯病變是富含脂質(zhì)斑塊的獨立預測因子，證實易損斑塊不僅僅存在局部冠狀動脈節(jié)段，支持冠狀動脈炎癥理論［3，10］。

與SAP患者相比， ACS患者具有更高的心血管事件風險。ACS患者非罪犯相關的主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events， MACE）發(fā)生率為每年6%～7%［11-12］，PROSPECT研究［13］中發(fā)生率為每年3%～4%。Ando等［14］通過整合背向散射血管內(nèi)超聲（integrated backscatter-IVUS，IB-IVUS）研究也發(fā)現(xiàn)ACS患者非罪犯病變比SAP患者非罪犯病變脂質(zhì)成分的含量更高。國內(nèi)有學者通過虛擬組織學血管內(nèi)超聲（virtual histology-IVUS，VH-IVUS）證實ACS患者比SAP患者非罪犯病變具有的脂質(zhì)成分更多，纖維成分更少［15］。本研究基于iMAP-IVUS結果也進一步強化了這些早期發(fā)現(xiàn)。

本研究發(fā)現(xiàn)ACS患者和SAP患者罪犯病變和非罪犯病變處CSA、斑塊面積和面積狹窄率比較，差異均無統(tǒng)計學意義。然而ACS患者罪犯病變處重構指數(shù)顯著增加，但和SAP患者罪犯病變比較，差異無統(tǒng)計學意義。這些結果表明罪犯病變處血管出現(xiàn)代償增大容納不斷增長的粥樣斑塊從而避免血管管腔縮小，因此表現(xiàn)為正性重構［11］。和ACS和SAP患者非罪犯病變相比，ACS患者罪犯病變偏心指數(shù)顯著增加，和既往有關ACS斑塊形態(tài)學特征研究結果一致［16-18］。因此重構指數(shù)和偏心指數(shù)與斑塊破裂發(fā)生具有顯著相關。

iMAP-IVUS是近些年來發(fā)展起來可以在體分析冠狀動脈斑塊組織成分的新成像技術，其基本原理是利用超聲射頻信號的反向散射原理，通過計算機對功率頻譜進行處理并比較分析，能夠?qū)Π邏K成分用不同顏色區(qū)分，模擬斑塊的組織學構成，其中纖維斑塊、脂質(zhì)斑塊、壞死核心和鈣化斑塊分別用綠色、黃色、玫紅色和藍色表示，利用iMAP-IVUS能夠?qū)σ讚p斑塊的成分及形態(tài)提供具體的、定量的準確信息，精確性可達79.7%～92.8%［19-20］。本研究結果顯示，與SAP患者相比，ACS患者的罪犯病變和非罪犯病變壞死核心面積百分比顯著增加，纖維成分面積百分比顯著減少，表明ACS患者中脂質(zhì)斑塊的發(fā)生率與病變狹窄程度無關。此外ACS非罪犯病變是富含脂質(zhì)斑塊的獨立預測因子。既往IVUS研究報道，70%ACS患者至少存在一處斑塊破裂［21］。冠狀動脈血管鏡的研究也發(fā)現(xiàn)，ACS患者三支主要冠狀動脈存在多處黃色斑塊，表明ACS患者具有高富含脂質(zhì)斑塊發(fā)生率［10］。本研究中ACS患者低密度脂蛋白膽固醇水平顯著增高，C反應蛋白水平有增加趨勢，表明了斑塊不穩(wěn)定的病理生理學意義。斑塊炎癥可能源于全身系統(tǒng)性炎癥進程，因此通過更廣泛模式影響粥樣硬化冠狀動脈血管系統(tǒng)［22-23］。

本研究結果具有一定的臨床意義。首先進一步提供了影像學證據(jù)來幫助理解積極管理斑塊易損性的重要性，其次通過iMAP-IVUS檢測富含脂質(zhì)斑塊可以預測未來的MACE。

本研究的局限性：首先，本研究樣本量小，且iMAP-IVUS對鈣化斑塊后的組織成分仍無法準確判斷；其次，IVUS檢測血栓準確性較差，iMAP-IVUS顯示血栓可能為纖維成分；再者，選擇性偏倚不能被忽略。確切結論仍需大規(guī)模的研究來證實。

本研究結果顯示，ACS患者的非罪犯病變比SAP患者的非罪犯病變更具易損性；非罪犯病變的富含脂質(zhì)斑塊與ACS復發(fā)率顯著相關。本研究結果表明，旨在減少斑塊易損性是ACS患者二級預防的必要條件。