調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法治療晚期乳腺癌的臨床療效

孫學(xué)然 楊克 呂玲玲 陳敬賢 郭元 彪阮銘 應(yīng)海峰 沈小珩 鄭嵐

摘要目的：探討中醫(yī)調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法對(duì)穩(wěn)定期晚期乳腺癌患者生命質(zhì)量、免疫功能、疾病進(jìn)展的影響。方法：采用單中心、前瞻性隊(duì)列設(shè)計(jì)的研究方法，收集2014年9月至2017年9月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院收治的一線化療結(jié)束后病情穩(wěn)定的晚期乳腺癌患者100例，分為觀察組和對(duì)照組，對(duì)照組采用西醫(yī)常規(guī)治療，觀察組在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上配合中醫(yī)調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法。分析比較2組治療后卡氏評(píng)分（Kanofsky Score，KPS）、生命質(zhì)量評(píng)分（EORTCQLQC30）、漢密爾頓抑郁量表評(píng)分（HAMD）、中醫(yī)證候積分、外周血細(xì)胞免疫、體液免疫水平、無進(jìn)展生存期（PFS）、中位無進(jìn)展生存期（MPFS）。結(jié)果：觀察組KPS評(píng)分好轉(zhuǎn)率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05），生命質(zhì)量（EORTCQLQC30）評(píng)分中軀體、角色、情緒功能及總體生命質(zhì)量評(píng)分高于對(duì)照組（P<0.05），HAMD評(píng)分有效率優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療后中醫(yī)證候積分明顯下降，證候總分、情志抑郁、不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、肢體麻木、口干舌燥中醫(yī)證候積分低于對(duì)照組（P<0.05）;治療后觀察組CD3+水平、CD4+水平、CD4+/CD8+比值、NK細(xì)胞水平、免疫球蛋白IgG、IgM、IgA水平高于對(duì)照組（P<0.05）;治療后觀察組PFS、MPFS較對(duì)照組延長（P<0.05）。結(jié)論：中醫(yī)調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法能緩解穩(wěn)定期晚期乳腺癌患者的中醫(yī)證候及抑郁狀態(tài)，提高生命質(zhì)量，改善免疫功能，延緩疾病進(jìn)展。

關(guān)鍵詞調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法;乳腺癌;生命質(zhì)量;免疫功能;無進(jìn)展生存期

中圖分類號(hào)：R242;R739.9文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.023

在全球范圍內(nèi)，乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，其死亡率也位居女性惡性腫瘤的首位[14]。據(jù)我國癌癥中心數(shù)據(jù)資料顯示：2013年我國女性乳腺癌為41.28/10萬，中標(biāo)率為30.69/10萬，并且城市高于農(nóng)村[5]。6%～10%的乳腺癌患者初診即為晚期，20%～50%的早期乳腺癌患者最終發(fā)展為轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而晚期乳腺癌的5年生存率僅為26%，對(duì)于提高晚期乳腺癌的療效十分迫切[6]。內(nèi)分泌治療、靶向治療和蒽環(huán)類或紫杉醇方案是晚期乳腺癌一線治療的常用方案，但都無法達(dá)到根治效果，治療后易發(fā)生復(fù)發(fā)、進(jìn)展[7]。而且化療在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)殺傷正常的細(xì)胞，造成患者機(jī)體免疫功能低下和各種不良反應(yīng)的發(fā)生[89]。近年來中醫(yī)中藥治療晚期乳腺癌的研究層出不窮，中醫(yī)藥在抗乳腺癌研究上取得了可喜的成就，特別是配合化療方案在增效減毒、抑瘤、防止復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面，顯著彌補(bǔ)了化療的不足[1011]。比較而言，對(duì)于晚期乳腺癌一線化療后，進(jìn)入穩(wěn)定期的研究卻很少?；熃Y(jié)束后病情雖然相對(duì)穩(wěn)定，但這又是患者治療的“空窗期”，極易復(fù)發(fā)和進(jìn)展。如何有效地改善長期化療導(dǎo)致的免疫功能紊亂，提高穩(wěn)定期晚期乳腺癌患者的生命質(zhì)量、改善免疫功能、防止疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展至關(guān)重要。

“調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法”是上海市名中醫(yī)沈小珩主任醫(yī)師多年的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，已開展實(shí)施多年，臨床療效明顯，有效提高了晚期乳腺癌患者的生命質(zhì)量、改善免疫功能，延緩疾病的進(jìn)展。本研究通過收集臨床病例，將西醫(yī)穩(wěn)定期乳腺癌常規(guī)治療和中醫(yī)“調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法”聯(lián)用與單純西醫(yī)治療進(jìn)行比較，以驗(yàn)證“調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法”對(duì)晚期乳腺癌的臨床療效。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年9月至2017年9月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院一線化療結(jié)束后病情穩(wěn)定的晚期乳腺癌患者共100例，脫落5例，有效病例共95例。觀察組48例，對(duì)照組47例。對(duì)于年齡，ER/PR、Her2分型，中醫(yī)證候積分，卡氏評(píng)分（KPS），漢密爾頓抑郁量表評(píng)分（HAMD），觀察組與對(duì)照組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。本研究獲得瑞金醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[（2016）臨倫審第（154）號(hào)]。所有患者及家屬對(duì)本研究知情同意，并簽署知情同意書。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)上述入組的晚期穩(wěn)定期乳腺癌患者，均符合《中醫(yī)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南與規(guī)范（2013版）》中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)和《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1213]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合西醫(yī)乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，保證基線平衡（激素受體狀況、Her2狀況）;2）符合中醫(yī)乳巖的診斷標(biāo)準(zhǔn);3）年齡≥18歲，≤75歲;4）KPS評(píng)分>60分;5）病歷資料證實(shí)晚期乳腺癌、乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移進(jìn)入一線治療結(jié)束后。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1）5年內(nèi)確診過乳腺癌以外的惡性腫瘤;2）肝腎功能異常（按《WHO抗癌藥物常見毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》一項(xiàng)指標(biāo)大于正常值上限的2.5倍）;3）嚴(yán)重的重要臟器功能不全（NYHA心功能分級(jí)3～4級(jí);肺功能減退3～4級(jí);肝功能ChildPugh分級(jí)C級(jí);腎功能CKD分級(jí)35級(jí)）

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）正參與其他治療性研究;2）意識(shí)與精神障礙，缺乏獨(dú)立判斷能力;3）妊娠期或哺乳期女性，未采取避孕措施的育齡期婦女。

1.6治療方法對(duì)照組根據(jù)患者病情需要采用內(nèi)分泌治療、雙磷酸鹽等常規(guī)西醫(yī)治療方法。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上進(jìn)行調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法，給以穩(wěn)定期基礎(chǔ)方，由黃芪、靈芝草、白術(shù)、知母、橘葉、白花蛇舌草、全蝎、夏枯草、莪術(shù)9味中藥組成;隨證加味：乳房作脹加八月札、郁金、延胡索;糖類抗原升高加蜈蚣、蛇莓;骨轉(zhuǎn)移（關(guān)節(jié)疼痛）加補(bǔ)骨脂、骨碎補(bǔ)、蛇床子;五心煩熱、盜汗加知母、黃柏、龜甲、鱉甲、糯稻根、癟桃干;脫發(fā)加首烏、墨旱蓮、桑葚子;肢

體麻木加地龍、水蛭;上肢伸舉不利加伸筋草、桑枝、水蛭。中藥由醫(yī)院中藥房統(tǒng)一進(jìn)貨（為地道藥材），水煎成200 mL藥液，每人每日2袋，早晚各一袋溫服。1個(gè)月為1個(gè)周期，連服6個(gè)周期。出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，允許患者停藥。

1.7觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)為卡氏評(píng)分（KPS）、生命質(zhì)量評(píng)分、中醫(yī)證候積分、漢密爾頓抑郁量表評(píng)分（HAMD）、細(xì)胞免疫、體液免疫、無進(jìn)展生存期（PFS）和不良反應(yīng)等。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.8.1卡氏評(píng)分（KPS）根據(jù)患者的體力狀態(tài)，有無臨床癥狀和體征，是否需要他人幫助或照料是否需要治療等因素進(jìn)行評(píng)分，0分為死亡，100分為體力正常。卡氏評(píng)分增加≥10分為好轉(zhuǎn)，減少≥10分為惡化，增加或減少均<10分為穩(wěn)定[15]。

1.8.2生命質(zhì)量評(píng)分采用中文版歐洲癌癥研究機(jī)構(gòu)與治療協(xié)會(huì)對(duì)腫瘤患者制定的生命質(zhì)量調(diào)查問卷（EORTCQLQC30），項(xiàng)目包括：軀體功能、角色功能、情緒功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、整體生命質(zhì)量。為便于分析，將EORTCQLQC30量表中的各領(lǐng)域得分采用極差化方法進(jìn)行線性變換，將粗分（Raw Score，RC）轉(zhuǎn)化為0～100內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)化分值，得分越高，說明功能越好，生命質(zhì)量越高[16]。

1.8.3中醫(yī)證候積分主要觀察記錄患者治療前后中醫(yī)證候積分的變化。觀察條目為：情志抑郁、不寐、心煩易怒、五心煩熱、自汗盜汗、腰膝酸軟、骨節(jié)酸痛、肢體麻木、脫發(fā)、口干舌燥。根據(jù)患者癥狀的輕重不同，分別計(jì)以0、1、2、3分。

1.8.4漢密爾頓抑郁量表評(píng)分（HAMD）參照Fazel[17]的劃分界限，HAMD總分>35分為重度抑郁，20～35分為中度抑郁，8～19分為輕度抑郁，如小于8分，患者就沒有抑郁癥狀。根據(jù)HAMD減分率評(píng)價(jià)療效[18]，HAMD減分率=（用藥前用藥后）/用藥前×100%，痊愈率（減分率>75%），顯效率（減分率50%～75%），進(jìn)步率（減分率25%～50%），無效率（減分率<25%）?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+進(jìn)步例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.8.5細(xì)胞免疫、體液免疫相關(guān)免疫球蛋白指標(biāo)檢測研究起點(diǎn)和終點(diǎn)分別采集患者10 mL外周血，用流式細(xì)胞術(shù)檢測CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及自然殺傷（NK）細(xì)胞水平，通過散射比濁法來檢測免疫球蛋白IgG、IgA、IgM。

1.8.6無進(jìn)展生存期（PFS）從入組之日起至首次出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展的時(shí)間[14]。患者入組前和入后每3個(gè)月進(jìn)行CT，觀察疾病是否發(fā)生進(jìn)展。時(shí)間以月為單位，保留至小數(shù)點(diǎn)后1位。其中出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡者視為完全數(shù)據(jù);研究終點(diǎn)時(shí)仍無疾病進(jìn)展者視為截尾數(shù)據(jù)。

1.8.7不良反應(yīng)治療后對(duì)患者血、尿、糞常規(guī)和肝腎功能水平進(jìn)行檢測;觀察患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.9統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)資料進(jìn)行基線均衡性分析后，計(jì)量資料以（±s）表示，采用KolmogorovSmirnova和ShapiroWilk法進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，若呈正態(tài)性分布則采用t檢驗(yàn)，否則行非參數(shù)檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，有序等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn);應(yīng)用KaplanMeier法繪制無疾病進(jìn)展期的生存曲線，組間比較采用Logrank檢驗(yàn)。所有統(tǒng)計(jì)分析的顯著性水準(zhǔn)均為α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組KPS評(píng)分比較對(duì)照組好轉(zhuǎn)率為21.3%，觀察組為45.8%，高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組惡化率為6.3%，觀察組為19.1%，低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.22組生命質(zhì)量（EORTCQLQC30）量表評(píng)分比較與本組治療前比較，觀察組的軀體功能、角色功能、情緒功能、總體生命質(zhì)量評(píng)分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組的軀體功能、總體生命質(zhì)量評(píng)分升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后2組比較，觀察組軀體功能、角色功能、情緒功能、總體生命質(zhì)量評(píng)分明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.32組中醫(yī)證候積分比較與本組治療前比較，觀察組中醫(yī)證候總積分、情志抑郁、不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、口干舌燥中醫(yī)證候積分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;對(duì)照組肢體麻木中醫(yī)證候積分明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組中醫(yī)證候總積分、情志抑郁、不寐、心煩易怒、自汗盜汗、五心煩熱、腰膝酸軟、肢體麻木、口干舌燥等中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.42組HAMD評(píng)分比較對(duì)照組有效率為57.4%，觀察組為77.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

2.52組細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)、免疫球蛋白指標(biāo)比較與本組治療前比較，觀察組CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值、NK細(xì)胞數(shù)量增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組治療后CD3+、CD4+、CD8+百分比降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。與對(duì)照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+百分比、CD4+/CD8+比值、NK細(xì)胞數(shù)量增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

與本組治療前比較，觀察組IgG、IgA、IgM指標(biāo)升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對(duì)照組IgA指標(biāo)降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，觀察組IgG、IgA、IgM指標(biāo)都明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表6、7。

2.62組PFS、MPFS及按分子分型MPFS比較治療后2組PFS、MPFS比較，觀察組較對(duì)照組延長2.1個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表8，圖1。

治療后2組比較，ER（+）/PR（+）型觀察組較對(duì)照組延4.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Her2（-）型觀察組較對(duì)照組延長4.4個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;Her2（+）型、ER（-）/PR（-）型觀察組MPFS都長于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表9，圖2、3、4、5。

2.7不良反應(yīng)及安全性評(píng)價(jià)2組均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3討論

近年來對(duì)乳腺癌的研究目標(biāo)不單是著眼于生存時(shí)間、生存率等指標(biāo)，而是更加重視臨床癥狀的緩解，提高生命質(zhì)量，增強(qiáng)免疫力，防止復(fù)發(fā)。目前臨床上對(duì)于晚期乳腺癌患者的治療以化療、內(nèi)分泌治療為主，長期西醫(yī)藥物治療在抑瘤的同時(shí)，嚴(yán)重影響患者的免疫功能，降低患者的生命質(zhì)量[19]，使患者不能耐受，化療結(jié)束后，由于免疫功能的紊亂，使腫瘤更容易進(jìn)展。中醫(yī)治療作為乳腺癌綜合治療的一部分可以貫穿乳腺癌治療的全過程，彌補(bǔ)西醫(yī)的不足，可有效的延緩疾病的進(jìn)展，改善患者的生命質(zhì)量[20]。中醫(yī)藥在晚期乳腺癌的綜合治療方面，有其獨(dú)特的作用與優(yōu)勢(shì)，且日益受到大家的重視[2122]。

中醫(yī)將乳腺癌歸為“乳巖”范疇，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，病機(jī)在于肝腎不足、陰虛內(nèi)熱、氣滯血瘀等。本研究是基于上海市名中醫(yī)沈小珩主任醫(yī)師多年臨床經(jīng)驗(yàn)而創(chuàng)立的“調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法”來實(shí)施的，針對(duì)乳腺癌患者的不同階段采用不同的治療方案，并根據(jù)患者的具體癥狀和療效評(píng)價(jià)進(jìn)行加減辨證，充分體現(xiàn)了中醫(yī)同病異治、隨證治之的思想。本研究入組一線化療結(jié)束后病情評(píng)估穩(wěn)定的晚期乳腺癌患者，故采用穩(wěn)定期治療方案。穩(wěn)定期基礎(chǔ)方由黃芪、靈芝草、白術(shù)、知母、橘葉、白花蛇舌草、全蝎、夏枯草、莪術(shù)9味中藥組成。全方以黃芪大補(bǔ)元?dú)鉃榫?，靈芝草、知母、白花蛇舌草補(bǔ)益肝腎、清熱解毒三要相配為臣，白術(shù)、橘葉、全蝎、夏枯草、莪術(shù)相配健脾化濕、理氣化瘀、解毒散結(jié)為佐，全方共奏補(bǔ)益肝腎、理氣化瘀、清熱解毒、消瘤散結(jié)之功效?，F(xiàn)代研究證明，黃芪中的活性成分黃芪甲苷可抑制肺癌SPCA1細(xì)胞的增殖[23]和人卵巢癌HO8910細(xì)胞原位移植瘤的轉(zhuǎn)移[24]。靈芝可以抑制人乳腺癌細(xì)胞的增殖[25]。知母可以抑制人胰腺癌PANC1細(xì)胞移植瘤增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[26]。夏枯草提取物可以抑制肺癌、子宮內(nèi)膜癌、淋巴瘤細(xì)胞的增殖[27]。莪術(shù)的有效成分莪術(shù)二酮、莪術(shù)醇具有抑制人乳腺癌MCF7、MDAMA231細(xì)胞的增殖，其作用機(jī)制可能與細(xì)胞凋亡相關(guān)[2829]。這些都提示本方中的藥物具有明顯抗腫瘤的作用，與本方在臨床中效果相符，可有效的延緩?fù)砥谌橄侔┘膊〉倪M(jìn)展，延長無進(jìn)展生存期。

腫瘤發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體免疫功能的下降密切相關(guān)，腫瘤細(xì)胞通過抑制機(jī)體正常細(xì)胞而導(dǎo)致免疫功能異常。馬紅芳等研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者長期化療導(dǎo)致細(xì)胞免疫、體液免疫紊亂，CD3+、CD4+百分比，CD4+/CD8+比值，NK細(xì)胞水平下降，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平下降。本研究患者皆為一線化療后，入組時(shí)細(xì)胞與體液免疫狀況與此相符?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪可以提高機(jī)體免疫力，黃芪中含量最高的有效成分黃芪多糖具有抗病毒免疫、增強(qiáng)腫瘤免疫的作用，還能增加網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，提高NK細(xì)胞的活性[30]。本研究中治療后觀察組細(xì)胞免疫以及體液免疫相關(guān)免疫球蛋白水平顯著提升，以增強(qiáng)免疫力，而免疫功能的改善，又能起到抑制腫瘤進(jìn)展的作用。

本研究采用KPS評(píng)分、針對(duì)腫瘤患者的EORTCQLQC30生命質(zhì)量量表評(píng)價(jià)患者生命質(zhì)量，中醫(yī)證候積分評(píng)價(jià)患者中醫(yī)證候情況，并用HAMD評(píng)分來評(píng)價(jià)患者抑郁狀態(tài)。治療后觀察組各項(xiàng)癥狀明顯改善，從多個(gè)角度全面的說明觀察組對(duì)穩(wěn)定期晚期乳腺癌患者生命質(zhì)量的改善情況。

總之，“調(diào)肝補(bǔ)腎消積分期療法”是對(duì)乳腺癌不同階段采用不同的治療方案的治療方法，基礎(chǔ)方中諸藥合用，補(bǔ)中有瀉，瀉中有補(bǔ)，既能扶助正氣，改善機(jī)體免疫功能，間接抑制腫瘤進(jìn)展，又有直接的抗腫瘤作用，明顯改善了穩(wěn)定期晚期乳腺癌患者的生命質(zhì)量，增強(qiáng)免疫功能，延緩腫瘤進(jìn)展，對(duì)中醫(yī)藥干預(yù)治療晚期乳腺癌有指導(dǎo)意義，有助于乳腺癌中西醫(yī)結(jié)合診療路徑的形成。

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（2018-08-03收稿責(zé)任編輯：張雄杰）