養(yǎng)殖業(yè)抗生素的使用及細菌耐藥性相關性研究綜述

鄭月 蔡鵬

摘要：抗生素耐藥性的發(fā)展和擴散已引起全球強烈關注。在過去的很長一段時間，幾乎所有已知的抗生素都在喪失對病原微生物的臨床活性，多重耐藥細菌的數(shù)量和種類正不斷增加，而新抗生素發(fā)明速度卻更加緩慢。在世界范圍內生產的抗生素，有60%以上被應用于治療和非治療目的的畜牧業(yè)中，有很多研究已經證明了在畜牧業(yè)中大量使用抗生素與耐藥性細菌的發(fā)展和傳播有關。本文回顧了抗生素在畜牧業(yè)中使用的歷史，介紹了現(xiàn)在飼料中添加抗生素的國際標準，以及細菌耐藥性與畜牧業(yè)大量使用抗生素的相關性研究，以期揭示細菌耐藥性發(fā)展與畜牧業(yè)的相互關系。

關鍵詞：畜牧業(yè);抗生素;細菌;耐藥性

抗生素是一種對細菌具有活性的抗菌物質，它們可以殺死或抑制細菌的生長，是對抗細菌感染的最重要的化學物質，抗生素藥物被廣泛用于治療和預防細菌引起的感染。

1、抗生素的發(fā)明和使用

抗生素在20世紀徹底改變現(xiàn)代醫(yī)學。亞歷山大·弗萊明在1928年發(fā)現(xiàn)了能抑制細菌繁殖的青霉素，二戰(zhàn)期間，弗萊明在其他生物化學家的一起，成功將青霉素提取出來，并應用于臨床，使無數(shù)患者免于感染死亡。不幸的是，在青霉素大量廣泛使用兩年后，某些細菌已產生青霉素的耐藥性。不僅針對青霉素，不管人類發(fā)現(xiàn)或發(fā)明任何一種新的抗生素，細菌都能繁殖出與之對應的耐藥菌，就算是被稱為細菌感染治療的最后一道防線的萬古霉素，也在1992年發(fā)現(xiàn)了萬古霉素耐藥的細菌。現(xiàn)在，世界衛(wèi)生組織已經將抗生素耐藥性歸類為“嚴重威脅，它不再是對未來的預測，它正在世界各個地區(qū)發(fā)生，并有可能影響任何年齡，任何國家的任何人”[1]。

2、抗生素在畜牧業(yè)中使用歷史

自1950年以來，美國的人均肉類消費量急劇上升。一項研究指出，美國人均肉類消費量在1909年至2007年間翻了一番[2]。 1961年至2003年間，歐盟的消費量也翻了一番[2]。此外，發(fā)展中國家的消費量顯著增加。世界衛(wèi)生組織指出，發(fā)展中國家的消費量在20世紀下半葉翻了一番以上[3]。在美國和許多其他國家，在食用動物生產中使用抗菌素已廣為人知[1]。用于食用動物生產的飼料中的抗生素使用始于1940年代，當時將其添加到用于肉雞家禽生產的飼料中。據(jù)稱，雞在較短的時間內增加了體重，從而提高了飼料效率，這在很大程度上滿足了社會在戰(zhàn)時對于肉制品的強大需求。1925年，可以在112天內生產出1.13千克（2.5磅）的雞，到1950年，這已縮短為70天。雖然至今尚不清楚為什么抗微生物劑會導致食用動物體重增加更快，一些假設認為它們可以減少疾病，從而使體重積聚更快。

但在50年代，美國食品和藥物管理局很快就批準使用抗生素作為動物添加劑而無需獸醫(yī)處方。同時期，歐洲各國家也先后都批準了關于在動物飼料中使用抗生素的國家法規(guī)，使得以促進動物生長和預防動物傳染性疾病的抗生素在動物養(yǎng)殖飼料中的添加大行其道。

在家禽和牲畜生產中使用抗生素對農民和經濟均有利，因為廉價的抗生素可以有效和經濟地改善飼養(yǎng)動物的性能，但與此同時，大量使用抗生素會將病原性和非病原性生物的抗生素抗性菌株在飼養(yǎng)動物中篩選出來，通過環(huán)境及其食物鏈向人類的進一步傳播而導致公共衛(wèi)生的嚴重細菌耐藥的后果。

隨著全球對抗生素耐藥性的威脅和治療失敗的增加，一些國家開始禁止在動物生產中非治療性的使用抗生素。眾所周知，瑞典是第一個在1986年（用于促進增長）和1988年（用于預防）之間禁止將抗生素用于非治療目的的國家。此舉之后，丹麥、荷蘭、英國和其他歐盟國家相繼出臺相關政策。這些國家還向前邁進了一步，并于2011年禁止使用所有必需的抗生素作為預防劑其他幾個國家已經撤消了某些種類的抗生素的使用或建立了在動物生產中規(guī)范所選抗生素使用的結構。盡管有這些政策的支持，但目前估計所有生產的抗生素中有60%以上用于牲畜生產，包括家禽。

3、禽類養(yǎng)殖中添加抗生素的種類

集中飼養(yǎng)動物的風險很多，其中在動物飼料中大量添加抗生素促進生長以及預防疾病而促進相關的抗生素耐藥性的產生和傳播備受關注?？股厥桥R床醫(yī)學的重要組成部分，由于對主要人類病原體中多種藥物的耐藥性增加而受到威脅?？顾幮栽黾拥脑蚺c這些藥物在臨床醫(yī)學和食用動物生產中的過度使用有關。盡管已經有國家和國際計劃規(guī)范抗菌藥物的臨床使用，但為減少動物飼料中的藥物使用所做的有限努力。因此，監(jiān)管成為限制飼料中使用的重要機制。在中國，數(shù)據(jù)表明在中國畜牧場周圍土壤和廢水中越來越普遍的抗生素抗性基因的重要證據(jù)。目前，還沒有關于中國農業(yè)中抗生素使用的官方數(shù)據(jù)。文獻中的一些研究指出，2007年的一項調查顯示，中國的抗菌素產量為210，000公噸，其中46%用于畜牧業(yè)。

出于對醫(yī)學中抗生素耐藥性發(fā)展速度的擔憂，各國政府相繼制定了控制動物飼料中抗生素使用的新法規(guī)。美國FDA于2015年發(fā)布了《獸醫(yī)飼料指令》，該規(guī)定是食品及藥物管理局促進食品動物中抗菌藥物合理使用戰(zhàn)略的內容之一。根據(jù)美國食品及藥物管理局的戰(zhàn)略，食品動物抗菌藥的使用將由獸醫(yī)進行監(jiān)管，以確保這些抗菌藥只有在確保動物健康的必要場合方可使用。這些抗生素分別是：

氨基糖苷衍生自鏈霉菌屬細菌的各種物種。這些抗生素通過阻止對細菌生長至關重要的蛋白質的合成而起作用。氨基糖苷保留在消化道中，因此對腸感染的治療有效。實例包括慶大霉素，新霉素，壯觀霉素和鏈霉素。

桿狀霉素衍生自桿狀鏈霉菌。這些抗生素通過抑制細菌細胞壁的合成起作用。以班貝霉素和黃磷磷脂為例，它們對革蘭氏陽性病原菌有效，并且不影響乳酸桿菌，雙歧桿菌和其他保護性細菌。

青霉菌是最早發(fā)現(xiàn)的抗生素，是由霉菌青霉菌產生的。青霉素具有殺菌作用，它們通過抑制細菌細胞壁的形成來殺死細菌。墻壁破裂，釋放出細胞的內容物。阿莫西林和氨芐青霉素是青霉素的例子。青霉素可有效治療家禽的鼻竇炎和慢性呼吸道疾病。

在結構上，頭孢菌素與青霉素密切相關。這類抗生素進一步分為第一代，第二代和第三代。每一代的活動范圍都比以前的活動范圍廣。像青霉素一樣，頭孢菌素也會干擾細菌細胞壁的形成。美國食品藥物管理局（FDA）于2012年1月4日發(fā)布命令，禁止在牛，豬，雞和火雞中使用某些頭孢類抗菌藥物，該命令于2012年4月5日生效。

FDA命令禁止使用未經標簽或未經批準的頭孢菌素使用，特別是以未經批準的劑量水平，頻率或持續(xù)時間或通過未經批準的給藥方法使用頭孢菌素藥物;對未經批準的物種使用頭孢菌素藥物，例如向牛，豬，雞或火雞施予用于人或伴侶動物的頭孢菌素藥物;和使用頭孢菌素藥物預防疾病。

糖肽通過干擾細胞壁的形成以及蛋白質的產生而起作用。在美國可獲得的唯一糖肽抗生素是人類產品萬古霉素（Vancocin）。萬古霉素通常是人類耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的最后手段。 FDA獸醫(yī)學中心（FDA-CVM）在1997年發(fā)布了一項命令，禁止在食用動物中超標使用所有糖肽。

林可酰胺在結構上與大環(huán)內酯類藥物不同，但它們具有相同的抗菌作用。林可酰胺由林肯鏈霉菌產生。林可霉素是一種林可酰胺，可很好地穿透包括骨骼在內的大多數(shù)組織。林可霉素可有效抵抗由產氣莢膜梭菌引起的骨和關節(jié)感染以及壞死性腸炎。

來源于鏈霉菌細菌的大環(huán)內酯類具有抑菌作用，并通過干擾蛋白質的產生起作用。以泰樂菌素為例，它是由弗氏鏈霉菌產生的。替米考星是一種半合成大環(huán)內酯。大環(huán)內酯類藥物對支原體和支氣管鼻炎支氣管炎有效，可用于治療壞死性腸炎。

多肽對細菌具有殺菌活性。多肽的例子包括對梭菌屬細菌有效的桿菌肽和對大腸桿菌，沙門氏菌，巴斯德氏菌和銅綠假單胞菌有效的多粘菌素E。

喹諾酮類藥物是合成細菌抗生素，并非源自細菌或真菌。它們是廣譜殺菌藥。氟喹諾酮類作用于細菌的DNA回旋酶，造成DNA不可逆的損傷，從而防止細菌繁殖。實例包括恩諾沙星，達諾沙星，氟美沙星，諾氟沙星和地氟沙星。氟喹諾酮類藥物可有效對抗沙門氏菌病，大腸桿菌病，禽霍亂和銅綠假單胞菌感染。鏈霉菌素是由鏈霉菌種產生的，由兩個結構上不相關的分子組成。一種抑制蛋白質合成，另一種抑制細胞壁形成。個別地，分子是抑菌的，但是分子的組合是殺菌的。藥物維吉尼亞霉素是一種有效抵抗壞死性腸炎的鏈霉菌素。

磺酰胺是通過化學合成生產的。它們具有針對多種病原體的抑菌活性。它們干擾細胞生長和復制所必需的RNA和DNA?；前奉愃幬铮ㄈ缂籽跗S氨嘧啶）可有效抵抗葡萄球菌，鏈球菌，巴斯德氏菌，沙門氏菌和大腸桿菌。四環(huán)素衍生自細菌鏈霉菌。它們是廣譜抑菌劑。四環(huán)素可防止細菌繁殖，而宿主動物的免疫系統(tǒng)可應對原始感染。例子包括金霉素（金霉素）和土霉素（土霉素）。強力霉素是一種半成的四環(huán)素。四環(huán)素對支原體、衣原體、巴斯德氏菌、梭狀芽孢桿菌、鼻氣管桿菌和某些原生動物有效。

盡管現(xiàn)在有嚴格的畜牧業(yè)使用抗生素的規(guī)范，但此行業(yè)大量使用抗生素及其帶來的耐藥問題已經非常突出。

4、耐藥菌的產生

細菌通過四個機制來抵消抗生素的作用。酶的修飾，靶結合位點的改變，外排活性和細菌膜通透性降低。這種細菌對抗生素的抗性表達可以是內在的或獲得的。固有抗性是由于細菌染色體內的固有特性，例如基因突變和染色體可誘導的酶產生，而獲得性抗性可能是由于抗性基因從環(huán)境中的傳播和從其他細菌的水平轉移而引起的。

近年來，已經有足夠的證據(jù)表明過度使用抗菌劑和動物的抗菌素耐藥性之間的聯(lián)系，而抗菌素是導致細菌耐藥性最根本的原因。由于大多數(shù)發(fā)展中國家耕作方式的加強，預計使用量將在未來幾年顯著增加。在食用動物中使用抗生素的主要原因包括預防感染，治療感染，促進家畜生長和提高產量，家禽是世界上最廣泛的食品工業(yè)之一。雞肉是最常見的養(yǎng)殖品種，每年生產超過900億噸雞肉。在大多數(shù)國家，各種各樣的抗菌素用于飼養(yǎng)家禽。大量此類抗微生物劑被認為是人類醫(yī)學必不可少的。在動物生產中不加選擇地使用這種必需的抗菌劑可能會加速病原體以及共生生物中細菌耐藥性的發(fā)展。這將導致治療失敗，經濟損失，并可能成為向人類傳播的基因庫的來源。另外，在肉類，蛋類和其他動物產品中也存在抗菌素殘留，這對人類健康造成了影響。

通常，在任何情況下使用抗生素時，它都會殺死易感細菌菌株，而留下具有可抵抗藥物特性的細菌。這些抗性細菌隨后繁殖并成為主要種群，因此能夠（水平和垂直）轉移負責其對其他細菌抗性的基因[1]?？梢酝ㄟ^食用或處理被病原體污染的肉類將抗性細菌從禽類產品轉移到人類。這些病原體一旦進入人體系統(tǒng)，便可以在腸道中定殖，耐藥基因可以共享或轉移至內源性腸道菌群，從而危及今后對此類生物體引起的感染的治療。

結論

幾種細菌是家禽和其他畜牧業(yè)感染的主要原因。這些感染大多數(shù)與食源性暴發(fā)，活體動物接觸，不良衛(wèi)生和環(huán)境暴露有關。隨著抗菌素耐藥性的出現(xiàn)，這些生物的致病性和致病性增加，治療選擇減少，而且價格也更高。在禽類，家禽產品，屠體，墊料和糞便中發(fā)現(xiàn)了耐多藥細菌，這些細菌對處理人員，消費者均構成風險，并威脅全球和公共健康。上述信息還要求在全世界的畜牧業(yè)和人類中加強監(jiān)測措施并監(jiān)測抗生素的使用。

參考文獻

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[3]Silbergeld EK， Davis M， Leibler JH， Peterson AE. One reservoir： redefining the community origins of antimicrobial-resistant infections. Med Clin North Am. 2008;92：1391–407.