扶正抗癌飲經(jīng)驗方防治成人急性髓系白血病化療后骨髓抑制的臨床研究

楊玉婷 趙梓亦 辜海英 王鈞冬 林俊芝

摘要? 目的：觀察扶正抗癌飲經(jīng)驗方防治成人急性髓系白血病化療后骨髓抑制的臨床效果。方法：選取2014年1月至2017年1月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的成人急性髓系白血病化療后患者116例，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組58例，對照組采用標(biāo)準(zhǔn)DA方案誘導(dǎo)化療;觀察組在對照組基礎(chǔ)上于化療后加用自擬扶正抗癌飲經(jīng)驗方治療。2組均以3周為1個周期，連續(xù)治療3個周期。記錄骨髓抑制的發(fā)生時間、恢復(fù)時間，統(tǒng)計骨髓抑制發(fā)生率，評價其發(fā)生程度，監(jiān)測化療后外周血象變化，評價治療前后的生命質(zhì)量，比較化療后的不良反應(yīng)。結(jié)果：觀察組骨髓抑制的發(fā)生時間明顯晚于對照組，而骨髓抑制恢復(fù)時間明顯早于對照組（ P <0.05）;觀察組骨髓抑制發(fā)生率為17.2%，明顯低于對照組的48.3%（ P <0.05）;化療后觀察組WBC、PLT、Hb含量較對照組顯著升高（ P <0.05）;觀察組其生命質(zhì)量評分顯著高于對照組（ P <0.05）;觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.5%，顯著低于對照組的37.9%（ P <0.05）。結(jié)論：扶正抗癌飲經(jīng)驗方有助于延緩骨髓抑制的發(fā)生時間，促進(jìn)骨髓抑制的恢復(fù)，降低化療后骨髓抑制發(fā)生率，減輕骨髓抑制的嚴(yán)重程度，提高生命質(zhì)量，減少化療后的不良反應(yīng)，有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。

關(guān)鍵詞? 急性髓系白血病;骨髓抑制;化療后;成人;扶正抗癌飲經(jīng)驗方

Clinical Effects of Fuzheng Kangai Decoction on the Prevention and Treatment of Bone Marrow Suppression in Adult Acute Myeloid Leukemia after Chemotherapy

Yang Yuting，Zhao Ziyi，Gu Haiying，Wang Jundong，Lin Junzhi

（Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine，Chengdu 610072，China）

Abstract Objective： To study the clinical effects of Fuzheng Kangai Decoction on the prevention and treatment of bone marrow suppression in adult acute myeloid leukemia after chemotherapy.? Methods： A total of 116 patients in Affiliated Hospital of Chengdu University of Traditional Chinese Medicine from January 2014 to January 2017 were randomly divided into a control group observation group with 58 cases in each group. The patients in control group received standard of DA induction chemotherapy，while the patients in the observation group were treated with Fuzheng Kangai Decoction after the chemotherapy on the basis of the control group，with 3 weeks for a cycle，3 cycles for treatment. The occurrence time and recovery time of BMD （bone mineral density） were recorded，the incidence rate of BMD was counted，the degree of occurrence was evaluated，the changes in peripheral blood images after chemotherapy were monitored，the quality of life before and after treatment was evaluated，and the toxic and side effects after chemotherapy were compared.? Results： Observation group of bone marrow suppression occurring time was more later than that of the control group，and bone marrow suppression recovery time was earlier than that of the control group （ P <0.05）. Bone marrow inhibition rate of observation group was 17.2%，which was significantly lower than that of the control group of 48.3% （ P <0.05）. After chemotherapy，the WBC，Hb and PLT levels were significantly higher than that of the control group （ P <0.05）. The quality of life was better than that of control group，the quality of life score was significantly higher than the control group （ P <0.05）. The incidence of adverse reactions of infection and hemorrhage of the observation group was 15.5%，which was significantly lower than that of the control group of 37.9% （ P <0.05）.? Conclusion： Fuzheng Kangai Decoction obviously delay the time of the occurrence of bone marrow suppression，promote the recovery of bone marrow suppression，reduce the degree of bone marrow suppression，reduce the severity of the bone marrow suppression，improve the quality of life，and reduce the incidence of adverse reactions，which is worth clinical promotion.

Key Words? Acute myeloid leukemia; Bone marrow suppression; After chemotherapy; Fuzheng Kangai Decoction

中圖分類號：R259 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A? doi： 10.3969/j.issn.1673-7202.2019.02.036

急性髓系白血?。ˋcute Myeloid Leukemia，AML）是惡性程度極高的一類血液系統(tǒng)腫瘤，在成人罹患的白血病中AML約占80%[1-2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療AML主要采用以蒽環(huán)/蒽醌類抗生素聯(lián)合阿糖胞苷為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解化療方案，雖有一定的緩解效果，但是圍化療期出現(xiàn)的多種不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者的預(yù)后及依從性[3]?；熕碌墓撬枰种剖嵌鄶?shù)化療藥常見的不良反應(yīng)，患者出現(xiàn)周圍血細(xì)胞數(shù)量減少，以白細(xì)胞（WBC）、紅細(xì)胞（RBC）、血小板（PLT）數(shù)量出現(xiàn)不同程度的下降為主要特征，重則引起血紅蛋白（Hb）含量降低，進(jìn)而誘發(fā)感染、貧血、出血、肝功能損傷等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的生命質(zhì)量[4]。近年來，隨著新醫(yī)學(xué)模式的建立和健康觀念的更新，腫瘤患者生命質(zhì)量的提高及改善逐漸成為臨床治療首先考慮的問題[5]。有報道證實，中醫(yī)藥能通過調(diào)節(jié)機(jī)體臟腑、氣血、陰陽功能的平衡而顯著改善骨髓抑制程度，從而提高腫瘤患者化療效果[6]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，骨髓抑制屬“虛勞”范疇，與脾腎密切相關(guān)，臨床治療當(dāng)以“補(bǔ)”為關(guān)鍵。本研究結(jié)合骨髓抑制的病機(jī)特點(diǎn)及我們多年的臨床實踐，探討以自擬扶正抗癌飲經(jīng)驗方防治成人AML化療后骨髓抑制的臨床效果。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2017年1月成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的初治、原發(fā)成人AML化療后患者116例，隨機(jī)分為對照組和觀察組，每組58例。對照組中男30例，女28例，年齡18～65歲，平均年齡（38.21±4.64）歲;染色體核型：低危核型20例，中危核型30例，高危核型8例;亞型分布：M0型7例，M1型11例，M2型24例，M4型6例，M5型10例。觀察組中男27例，女31例，年齡18～65歲，平均年齡（37.84±5.02）歲;染色體核型：低危核型22例，中危核型29例，高危核型7例;亞型分布：M0型6例，M1型13例，M2型21例，M4型7例，M5型11例。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（ P >0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《血液病診斷及療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[7]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診;參照世界衛(wèi)生組織（2008）診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]進(jìn)行分型。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡18～65歲;2）均為初治、原發(fā)患者;3）M3亞型除外;4）有完整的臨床病理資料，均行外周血常規(guī)、免疫分型、骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、融合基因等檢查，結(jié)果證實為AML;5）預(yù)計生存期>3個月;6）其他臟器未出現(xiàn)嚴(yán)重器質(zhì)性病變;7）自愿參與本研究，認(rèn)真閱讀并簽署知情同意書，經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：2018KL-075）。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）存在化療禁忌證、依從性差、嚴(yán)重精神疾患、失于隨訪者;2）心肝腎功能存在嚴(yán)重器質(zhì)性病變者;3）合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等嚴(yán)重病變者;4）化療前患者外周血常規(guī)WBC低于正常值者;5）評估生存期<3個月;6）妊娠和哺乳期女性;7）生命質(zhì)量評分不足60分.

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）臨床資料不全、未按規(guī)定用藥、失訪、無法判斷療效者;2）診治過程中存在其他并發(fā)癥需要停止治療或采用其他方案治療者;3）病情加重致死亡者。

1.6 治療方法 對照組采用標(biāo)準(zhǔn)DA方案誘導(dǎo)化療：第1天至第3天，靜脈點(diǎn)注注射用鹽酸柔紅霉素（進(jìn)口藥品注冊證號H20100552，Actavis Italy S.p.A.）45 mg/（m2·d）;第1天至第7天，靜脈點(diǎn)注阿糖胞苷注射液（進(jìn)口藥品注冊證號H20120185，Hospira Australia Pty Ltd）100 mg/（m2·d）。3周為1個周期，連續(xù)治療3個周期。觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上于化療后加用自擬扶正抗癌飲經(jīng)驗方治療，方藥組成：黃芪30 g、炒白術(shù)15 g、太子參15 g、龜甲膠8 g、黃精12 g、生地黃9 g、山萸肉15 g、女貞子9 g、墨旱蓮9 g、當(dāng)歸15 g、丹參15 g、川芎12 g、紅景天8 g、地榆12 g、連翹15 g、馬齒莧15 g、半邊蓮20 g、浙貝母6 g、苦參15 g、郁金15 g、焦三仙各30 g、甘草6 g。隨癥加減，腹瀉甚者加山藥15 g;嘔吐甚者加姜竹茹20 g;腰膝酸軟甚者加炒杜仲15 g、巴戟天12 g、鹿角膠20 g;熱象明顯加半枝蓮9 g、白花蛇舌草15 g;水腫明顯加薏苡仁30 g;腹脹明顯加枳殼15 g、雞內(nèi)金12 g、陳皮9 g;情志不暢者加柴胡8 g、合歡皮12 g;眠差者加珍珠母30 g;泛酸者加海螵蛸15 g，每日1劑，水煎后分早晚2次內(nèi)服，每3周為1個周期，連續(xù)用藥3個周期。

1.7 觀察指標(biāo) 1）骨髓抑制的發(fā)生時間、恢復(fù)時間;2）骨髓抑制發(fā)生率，分別參照亞急性毒性、WHO急性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評價WBC骨髓毒性、HGB骨髓毒性、PLT骨髓毒性的發(fā)生程度，由輕至重分為0、I、II、III、IV度[8];3）化療后外周血象WBC、HGB、PLT含量變化;4）用Karnofsky（卡氏，KPS，百分法）功能狀態(tài)評分評價治療前后患者生命質(zhì)量，評分為0～100分，得分越高，生命質(zhì)量越好;5）化療后的不良反應(yīng)。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（? ±s ）表示，數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布，且方差齊，組間對比用獨(dú)立樣本 t 檢驗;計數(shù)資料用（%）表示，采用χ2檢驗。以 P <0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組骨髓抑制時間比較 觀察組骨髓抑制發(fā)生時間明顯晚于對照組，而骨髓抑制恢復(fù)時間明顯早于對照組，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表1。

2.2 2組骨髓抑制發(fā)生率及嚴(yán)重程度分級比較?? 觀察組骨髓抑制發(fā)生率為17.2%，明顯低于對照組的48.3%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表2。

2.3 2組化療后WBC、Hb、PLT含量變化比較 觀察組患者化療后的WBC、PLT、Hb含量較對照組顯著升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表3。

2.4 2組化療后生命質(zhì)量評分比較 觀察組患者治療后的生命質(zhì)量評分顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表4。

2.5 2組化療后不良反應(yīng)比較 觀察組患者化療后的不良反應(yīng)較對照組明顯減少，不良反應(yīng)發(fā)生率15.5%，對照組為37.9%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（ P <0.05）。見表5。

3 討論

骨髓抑制屬于中醫(yī)學(xué)“虛勞”“血虛”等范疇，中醫(yī)學(xué)有“精生髓”之說，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中亦有“骨髓堅固，氣血皆從”，又有“蓋髓者，腎精所生，精足則髓足”之言，由此可見，髓由精生，腎主藏精，腎精充足，方可氣血生化有源;而若腎精虧虛，骨髓枯竭，則氣血生化乏源[9-10]?；颊叨嘁蚧熕盟幎局皞芭K腑氣血陰陽，出現(xiàn)脾腎兩虛、氣滯血瘀、痰濁互結(jié)、陰津虧虛之病機(jī)特點(diǎn)，臨床防治骨髓抑制應(yīng)以補(bǔ)腎生髓為本，還須兼顧益氣補(bǔ)血、清熱活血、消瘀散結(jié)。本研究所用扶正抗癌經(jīng)驗方中炙黃芪、炒白術(shù)主入脾肺二經(jīng)，功在大補(bǔ)中氣，使氣血生化有源，顯著提高機(jī)體免疫功能，產(chǎn)生扶正抗癌之效;太子參體潤性和，氣陰雙補(bǔ)，且補(bǔ)而不燥;龜甲膠主入腎陰，功可滋腎填精、補(bǔ)血止血;黃精主入脾肺，可補(bǔ)脾益氣、潤肺養(yǎng)陰，為腫瘤術(shù)后補(bǔ)益佳品;生地黃益陰生津、清熱止血、滋陰涼血;山萸肉滋腎填精、養(yǎng)陰潤燥;女貞子、墨旱蓮合為二至丸，重在補(bǔ)益肝腎、滋陰止血;當(dāng)歸、丹參、川芎主入血分，功在養(yǎng)血活血、和血和營、散瘀通脈，使補(bǔ)中有動，行中有補(bǔ);紅景天功可益氣活血、益智養(yǎng)心、補(bǔ)氣清肺;地榆功于解毒斂瘡、涼血止血;連翹、馬齒莧功于清解癌毒;半邊蓮可利尿消腫、解毒抗癌;浙貝善開郁結(jié)，最降痰氣，解熱毒;苦參重在清熱利濕，善除伏熱腸澼，療惡瘡下部;郁金重在調(diào)暢氣機(jī)、行氣解郁;焦三仙健脾胃、助消化;甘草調(diào)和諸藥。全方諸藥配伍，標(biāo)本兼治，攻補(bǔ)兼施，共奏益氣養(yǎng)血、滋腎填精、養(yǎng)陰生津、解毒抗癌之效。

本次研究結(jié)果顯示，加用扶正抗癌飲經(jīng)驗方治療的成人AML化療后骨髓抑制的發(fā)生時間明顯延長，而骨髓抑制恢復(fù)時間則明顯縮短，且骨髓抑制發(fā)生率更低;發(fā)生的嚴(yán)重程度明顯減輕，經(jīng)化療后患者WBC、PLT、Hb含量顯著升高，生命質(zhì)量顯著提高;不良反應(yīng)減少。以上結(jié)果提示，加用扶正抗癌飲經(jīng)驗方能有效防治成人AML化療后骨髓抑制，且利于提高患者生命質(zhì)量，降低化療后的不良反應(yīng)。其主要機(jī)制可能為組方中藥物利于促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞增殖?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，黃芪、炒白術(shù)、當(dāng)歸等補(bǔ)氣養(yǎng)血之品能顯著增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能，促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)，其中黃芪能通過促進(jìn)骨髓粒細(xì)胞釋放來提高外周血白細(xì)胞數(shù)量，且能促進(jìn)人骨髓細(xì)胞中紅細(xì)胞系和粒細(xì)胞系祖細(xì)胞的生成，對WBC、PLT等下降有明顯回升作用[11];且黃芪與當(dāng)歸配伍合為當(dāng)歸補(bǔ)血湯，利于小鼠骨髓抑制模型骨髓造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞增殖[12]，可能通過改善基質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)、增強(qiáng)骨髓細(xì)胞之間的黏附來改善骨髓造血微環(huán)境，促進(jìn)造血生長因子的合成和分泌[13]，促進(jìn)骨髓造血功能，從而有效減輕化療所致骨髓造血功能抑制[14];人參多糖具有促進(jìn)人粒單系造血祖細(xì)胞的增殖和分化的作用;人參皂苷可減緩小鼠骨髓細(xì)胞數(shù)及其細(xì)胞活力的下降[15-16];生地黃、山萸肉、女貞子、墨旱蓮等補(bǔ)腎填精中藥可保護(hù)造血功能，促進(jìn)骨髓干細(xì)胞的增殖，升高WBC水平，減輕RBC和Hb下降趨勢，拮抗化療引起的骨髓抑制[17];紅景天苷可能通過升高骨髓細(xì)胞中SP細(xì)胞及其受體NK-1R表達(dá)來促進(jìn)骨髓造血功能的恢復(fù)[18];地榆對放化療所致骨髓抑制具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與提高粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、白細(xì)胞介素-3（IL-3）等水平有關(guān)[19]。近年來，川芎的有效成分川芎嗪在化療后骨髓抑制防治中的作用尤其為臨床所關(guān)注，有研究認(rèn)為，川芎嗪能促進(jìn)骨髓單核細(xì)胞遷移，加速化療后骨髓的造血重建[20];還有利于改善血液的高凝狀態(tài)，修復(fù)化療后小鼠的骨髓功能，促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞的增殖，提高血液中WBC數(shù)量，促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的增生，減輕化療后的骨髓抑制程度[21-22]。

綜上所述，加用扶正抗癌飲經(jīng)驗方治療成人AML化療后骨髓抑制效果滿意，有減毒增效的優(yōu)勢，其起效機(jī)制可能主要在于組方中的藥物利于促進(jìn)骨髓造血干細(xì)胞增殖，但是具體藥物的調(diào)控機(jī)制尚需后期大樣本實驗研究證實。

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