斑禿與甲狀腺自身免疫相關(guān)性的Meta分析

馬超　郁博　潘敏　臧運(yùn)書

[摘要]目的探討斑禿與甲狀腺自身免疫之間的相關(guān)性。方法以“斑禿”、“甲狀腺”、“alopecia areata”或“alopecia circumscripta”、“thyroidgland”或“thyroid”為檢索詞，在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)、Pubmed、Embase、Cochrane中檢索1974年1月1日—2016年4月20日期間發(fā)表、樣本量≥20例的斑禿與甲狀腺自身免疫相關(guān)性研究文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析方法綜合判斷斑禿與甲狀腺自身免疫的相關(guān)性，運(yùn)用RevMan 5.3軟件計(jì)算合并OR值和95%CI。結(jié)果入選的文獻(xiàn)共有29篇，其中英文文獻(xiàn)23篇，中文文獻(xiàn)6篇，累計(jì)報(bào)告斑禿病人12 571人，健康對(duì)照790 182人。Meta分析結(jié)果顯示，斑禿病人甲狀腺自身抗體的陽(yáng)性率高于健康組（OR=5.28，95%CI=4.01～6.95，P<0.05）。結(jié)論斑禿與甲狀腺自身免疫之間存在相關(guān)性。

[關(guān)鍵詞]斑禿;甲狀腺;自身免疫;Meta分析

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity. MethodsUsing the search terms of “alopecia areata”， “alopecia circumscripta”， “thyroidgland” and “thyroid”， Wanfang Data， CBM， CNKI， PubMed， Embase， and Cochrane were searched for the articles on the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity， each with a sample size of ≥20 cases， published from January 1， 1974 to April 20， 2016. A Meta`-analysis was then used to evaluate the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity. The pooled odds ratio （OR） and 95% confidence interval （CI） were calculated by RevMan 5.3. ResultsA total of 29 articles were selected， including 23 in English and 6 in Chinese， in which 12 571 patients with alopecia areata， as well as 790 182 healthy controls， were reported. The Meta`-analysis showed that the positive rate of thyroid autoimmune antibodies in the alopecia areata group was significantly higher than that in the healthy group （OR=5.28，95% CI=4.01-6.95，P<0.05）. ConclusionThere is an association between alopecia areata and thyroid autoimmunity.

[KEY WORDS]alopecia areata; thyroid gland; autoimmunity; Meta`-analysis

斑禿是一種非瘢痕性、炎癥性脫發(fā)，常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為頭部出現(xiàn)邊界清晰的圓形或橢圓形斑狀脫發(fā)。斑禿的致病機(jī)制是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的、以毛囊為靶器官的器官特異性自身免疫性疾病，并與神經(jīng)精神因素、內(nèi)分泌及遺傳因素相關(guān)。國(guó)內(nèi)的一些研究調(diào)查了斑禿與甲狀腺自身免疫之間的聯(lián)系[1`-6]，但是，大多數(shù)研究樣本量相對(duì)較小，所獲得的結(jié)果不能證實(shí)斑禿與甲狀腺自身免疫之間是否存在關(guān)聯(lián)。本研究檢索了1974年1月1日—2016年4月20日期間國(guó)內(nèi)外發(fā)表的斑禿與甲狀腺自身免疫的相關(guān)性研究文獻(xiàn)，應(yīng)用 Meta方法分析判斷斑禿與甲狀腺自身免疫的相關(guān)性，以期為斑禿防治提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1文獻(xiàn)及其來(lái)源

①在萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）中，以“斑禿”和“甲狀腺”為檢索詞，對(duì)題目、摘要、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索;②在Pubmed、Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)中，以“alopecia areata”或“alopecia circumscripta”、“thyroidgland”或“thyroid”為檢索詞，對(duì)題目、摘要、關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索。起止時(shí)間為1974年1月1日—2016年4月20日。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與質(zhì)量控制

納入標(biāo)準(zhǔn)：①為斑禿與甲狀腺自身免疫的相關(guān)性研究;②排除其他系統(tǒng)性疾病及自身免疫性疾病;③必須包括測(cè)量甲狀腺自身抗體和（或）甲狀腺功能的實(shí)驗(yàn)室檢查;④必須已經(jīng)以英文或中文全文發(fā)表;⑤有健康對(duì)照組，甲狀腺疾病處于亞臨床或臨床狀態(tài)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①樣本量少于20例的研究;②僅有定量數(shù)據(jù)而無(wú)患病率的文獻(xiàn);③重復(fù)多次發(fā)表的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)不完整的文獻(xiàn)、質(zhì)量方法學(xué)低的文獻(xiàn);④綜述、講座、評(píng)論類以及其他非科研類文獻(xiàn)。質(zhì)量控制：根據(jù)納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)仔細(xì)閱讀全文后確定文獻(xiàn)是否入選。質(zhì)量評(píng)價(jià)由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行，意見(jiàn)不同時(shí)由第3名研究者評(píng)判決定。

1.3數(shù)據(jù)提取

從每項(xiàng)研究中提取文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、國(guó)家、斑禿組人數(shù)、健康對(duì)照組人數(shù)、性別、斑禿類型、成人或兒童、平均年齡、有或沒(méi)有實(shí)驗(yàn)室檢查、甲狀腺功能檢查結(jié)果。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果將研究對(duì)象分為3組：甲狀腺功能異常組、自身免疫性甲狀腺疾?。ˋITD）組、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組。甲狀腺功能異常組為甲狀腺功能異常，伴或不伴有甲狀腺自身抗體陽(yáng)性;AITD組為甲狀腺功能異常且有甲狀腺自身抗體陽(yáng)性者;甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組為任何一種甲狀腺自身抗體升高者。

1.4Meta分析方法

采用RevMan 5.3軟件、Stata軟件進(jìn)行Meta分析。①效應(yīng)量選擇：運(yùn)用二分類變量，計(jì)算各項(xiàng)研究文獻(xiàn)中斑禿組與健康對(duì)照組甲狀腺功能異常、AITD、甲狀腺自身抗體陽(yáng)性人數(shù)的比值比（OR），用95%可信區(qū)間（CI）表示。②異質(zhì)性檢驗(yàn)：應(yīng)用χ2檢驗(yàn)對(duì)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，如果文獻(xiàn)數(shù)據(jù)間不存在異質(zhì)性（P>0.05），則選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行下一步的統(tǒng)計(jì)分析;如果文獻(xiàn)數(shù)據(jù)間存在異質(zhì)性（P<0.05），則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行下一步的統(tǒng)計(jì)分析。分別計(jì)算各項(xiàng)研究文獻(xiàn)中斑禿病例組和健康對(duì)照組AITD及甲狀腺自身抗體陽(yáng)性O(shè)R值及其95%CI、Z統(tǒng)計(jì)量及其概率值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③發(fā)表性偏倚分析：用漏斗圖進(jìn)行分析，如果漏斗圖顯示結(jié)果基本對(duì)稱，則說(shuō)明可能不存在發(fā)表性偏倚。用Stata軟件進(jìn)行Begg’s和Egger檢測(cè)，若兩者P>0.05，說(shuō)明結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不存在發(fā)表偏倚;否則相反。

2結(jié)果

2.1文獻(xiàn)基本情況

文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。入選文獻(xiàn)共有29篇，其中以中文發(fā)表文獻(xiàn)6篇，以英文發(fā)表文獻(xiàn)23篇，包括中國(guó)臺(tái)灣1篇、美國(guó)6篇、英國(guó)1篇、西班牙1篇、荷蘭1篇、保加利亞1篇、土耳其1篇、沙特阿拉伯1篇、伊朗1篇、科威特1篇、澳大利亞1篇、日本2篇、印度2篇、泰國(guó)1篇、蒙古2篇[1`-29]。累計(jì)斑禿病人12 571人，健康對(duì)照組790 182人。見(jiàn)表1。

2.2Meta分析

納入的29篇文獻(xiàn)中，斑禿組病人12 571人，其中AITD、甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能異常的陽(yáng)性率分別為0.102%、0.117%和0.093%;健康對(duì)照組790 182人，其中AITD、甲狀腺自身抗體和甲狀腺功能異常的陽(yáng)性率分別為0.016%、0.084%和0.040%。斑禿組與健康對(duì)照組相比較，甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=19.000，P<0.01），AITD和甲狀腺功能異常陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。納入的文獻(xiàn)中有12篇為病例對(duì)照研究，Meta分析顯示，AITD組總體OR=3.48（Z=4.37，P<0.01，95%CI=1.99～6.10），異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=2.22，df=2（P=0.33），I2=10%，表示各文獻(xiàn)之間同質(zhì)性較好，適合進(jìn)行固定效應(yīng)模型Meta分析（圖2）;甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組總體OR=5.28（Z=11.85，P<0.01，95%CI=4.01～6.95）;異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=10.70，df=8（P=0.22），I2=25%，表示各文獻(xiàn)間的同質(zhì)性較好，適合固定效應(yīng)模型Meta分析（圖3）;甲狀腺功能異常組總體OR=3.92（Z=2.42，P=0.02，95%CI=1.30-11.86），異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=14.68，df=2（P=0.000 6），I2=86%，表示各文獻(xiàn)之間異質(zhì)性過(guò)高，但因文獻(xiàn)數(shù)量過(guò)少，僅為3篇，暫不能明確異質(zhì)性來(lái)源。故本文放棄斑禿與甲狀腺功能異常相關(guān)性的Meta分析。

2.3Meta回歸分析異質(zhì)性來(lái)源

應(yīng)用Meta回歸分析方法檢測(cè)甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組異質(zhì)性來(lái)源，結(jié)果顯示各文獻(xiàn)結(jié)果之間的差異與斑禿組人數(shù)有關(guān)（P=0.047）。見(jiàn)表2。本文因AITD組納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，故未行Meta回歸分析。

2.4發(fā)表偏倚

甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組以O(shè)R值的對(duì)數(shù)和對(duì)數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)誤分別作為縱坐標(biāo)和橫坐標(biāo)繪制漏斗圖，各研究在總體OR值兩側(cè)分布基本對(duì)稱（圖4）;共納入9篇文獻(xiàn)，經(jīng)Egger檢驗(yàn)不存在發(fā)表偏倚（P=0.481）。因AITD組納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，故未行發(fā)表偏倚檢測(cè)。

3討論

斑禿的病因尚不完全清楚，可能與遺傳、自身免疫、環(huán)境因素等有關(guān)。近年來(lái)有研究顯示，自身免疫在斑禿的發(fā)病中起主要作用[30`-31]，而AITD是最常見(jiàn)的自身免疫性疾病，因此本文對(duì)斑禿與甲狀腺自身免疫之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究。

本文共納入29篇文獻(xiàn)，其中12篇為病例對(duì)照研究，獲取的數(shù)據(jù)共分為3組：甲狀腺功能異常組、AITD組和甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組，其中甲狀腺功能異常組因異質(zhì)性過(guò)大、文獻(xiàn)數(shù)量過(guò)少而放棄分析。結(jié)果顯示，斑禿組甲狀腺自身抗體陽(yáng)性率高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示斑禿與甲狀腺自身免疫具有相關(guān)性。

有研究認(rèn)為發(fā)表偏倚會(huì)顯著影響Meta分析的效力[32]。本文研究雖然甲狀腺自身抗體陽(yáng)性組納入文獻(xiàn)的數(shù)量較少，僅為9篇，但無(wú)論是漏斗圖還是Egger統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，結(jié)果均表明納入的9篇文獻(xiàn)不存在顯著性發(fā)表偏倚。Meta回歸分析結(jié)果顯示，斑禿組樣本量對(duì)斑禿與甲狀腺自身抗體相關(guān)性的影響具有顯著性。出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是：納入文獻(xiàn)中斑禿組樣本量最大者僅有152例，而人群中甲狀腺自身抗體的陽(yáng)性率較低，想要獲得比較可信的結(jié)果，需要有更大的樣本量。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎理解本文中Meta分析的相關(guān)性結(jié)果。

目前有研究發(fā)現(xiàn)，與斑禿并發(fā)的甲狀腺疾病中甲狀腺功能減退最為常見(jiàn)[1]。甲狀腺功能減退可影響毛發(fā)的質(zhì)地并引起毛發(fā)脫落，可能由于甲狀腺功能減退引起機(jī)體代謝降低，處于靜止期的毛發(fā)增加，轉(zhuǎn)化為生長(zhǎng)期的速度減慢甚至轉(zhuǎn)化失敗，從而引起脫發(fā)[33]。由于不是所有的甲狀腺功能減退病人都有脫發(fā)，因此，甲狀腺激素對(duì)毛發(fā)的影響可能還受局部因素和其他激素的影響。部分斑禿病人檢測(cè)到了甲狀腺自身抗體，盡管當(dāng)時(shí)沒(méi)有明顯甲狀腺疾病，但將來(lái)發(fā)生甲狀腺功能不全的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加[15]。

綜上所述，斑禿與甲狀腺自身免疫具有相關(guān)性，對(duì)斑禿病人篩查甲狀腺自身抗體具有必要性。但本研究具有局限性，一是納入的研究樣本量較小，影響了結(jié)果的可靠性;二是缺乏職業(yè)、種族、飲食、精神等潛在混雜影響因素信息，對(duì)本次分析結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生一定影響。因此，斑禿與甲狀腺自身免疫的相關(guān)性有待于更加深入的研究，以找到斑禿的確切致病機(jī)制以及根治方法。

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