半夏厚樸湯作用機制研究及對呼吸系統(tǒng)疾病研究進展*

楊坤梅，梁愛武

1.廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西 南寧 530001；2.廣西中醫(yī)藥大學附屬瑞康醫(yī)院，廣西 南寧 530001

半夏厚樸湯出自張仲景的《金匱要略》，是治療“梅核氣”的常用方，方中有半夏、厚樸、紫蘇葉、生姜、茯苓五味藥物，具有降逆化痰，行氣散結之效?，F代醫(yī)學研究表明，半夏厚樸湯具有抗抑郁、鎮(zhèn)嘔止吐、抑制炎癥反應、保護胃黏膜、改善免疫力等作用。本文將從近年來藥理學研究及臨床應用研究總結半夏厚樸湯的作用機制及療效，為臨床應用半夏厚樸湯提供用藥依據及思路。

1 來源

半夏厚樸湯首見于《金匱要略·婦人雜病脈證并治第22》中:“婦人咽中如有炙臠，半夏厚樸湯主之?！?/p>

2 病因病機

《千金》中云：“作胸滿，心下堅，咽中帖帖，如有炙肉，吐之不出，吞之不下?！毙熘铱桑骸按藯l即后所謂寒傷經絡，凝堅在上也。炙臠，譬如干肉也。此病不因腸胃，故不礙飲食二便；不因表邪，故無骨痛寒熱。乃氣為積寒所傷，不與血和，血中之氣溢而浮于咽中，得水濕之氣凝結難移。婦人血分受寒，多積冷結氣，最易得此病，而男子間有之?！庇仍跊埽骸按四到Y氣，阻塞咽嗌之間，《千金》所謂咽中帖帖，如有炙肉，吞不下，吐不出者是也。”《醫(yī)宗金鑒》：“咽中如有炙臠，謂咽中有痰涎，如同炙肉，咯之不出，咽之不下者，即今之梅核氣病也。此病得于七情郁氣，凝涎而生?！敝T注家基本認為此病病機皆與“痰”這一重要因素相關。唯徐忠可在病機上又提出個“寒”字，氣積寒而致水濕凝結成痰；《醫(yī)宗金鑒》指出此證即今之“梅核氣”，病因乃七情郁結。

3 作用機制研究

3.1 抗抑郁

蘇慧琳等［1］通過建立脂多糖誘導小膠質細胞炎癥模型進行實驗，結果發(fā)現，半夏厚樸湯通過調控Akt/NF-κB/JAK2/STAT3 信號通路抑制脂多糖誘導的小膠質細胞炎癥反應，通過抗炎作用改善小鼠抑郁樣行為，表現出神經保護作用。高宗等［2］通過研究發(fā)現，半夏厚樸湯可降低卒中后抑郁（PSD）大鼠的TNF-α、IL-1β、IL-18 水平，抑制機體炎癥反應，抑制炎癥小體信號通路，促進PSD 大鼠細胞因子網絡達到穩(wěn)態(tài)。

3.2 改善免疫力

有研究認為T 細胞中CD3+數量反映了人體免疫節(jié)能強弱，代表了人體總T 細胞狀況，CD4+則是輔助/誘導T 細胞，能夠分泌多種細胞因子參與調免疫調節(jié)過程，而半夏厚樸湯可以顯著提高外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平［3］，同時降低外周血CD8+水平［4］，從而提升細胞免疫機能。

3.3 保護胃黏膜

李寧寧等［5］研究選取正常組18 只大鼠，并將90 只慢性萎縮性胃炎（CAG）模型隨機分為模型組、維酶素組、半夏厚樸湯加味低中高（劑量） 組，給藥10 周后發(fā)現模型組大鼠胃黏膜血流量、胃液游離酸度和總酸度、胃蛋白酶活性及胃黏膜組織中超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性均顯著低于正常組，胃黏膜組織中丙二醛（MDA）活性顯著高于正常組。維酶素組和半夏厚樸湯各劑量組大鼠胃黏膜血流量、胃液游離酸度和總酸度、胃蛋白酶活性及胃黏膜組織中SOD、GSH-Px活性均顯著高于模型組，MDA活性均顯著低于模型組，且高、中劑量組效果優(yōu)于低劑量組。因此他們認為半夏厚樸湯加味可能通過增加胃黏膜血流量、調節(jié)胃酸和胃蛋白酶分泌及抗脂質過氧化損傷而起保護和修復胃黏膜作用。

3.4 鎮(zhèn)嘔止吐

黃仕文等［6］將36 只水貂隨機分為正常對照組，模型組，昂丹司瓊組，半夏厚樸湯低中高劑量組進行實驗。結果顯示，模型組水貂干嘔、嘔吐次數，大腦最后區(qū)P 物質（SP）水平，NK1R，p-ERK1/2 蛋白水平均顯著高于正常對照組。而半夏厚樸湯組水貂干嘔、嘔吐次數，大腦最后區(qū)SP 水平，NK1R，p-ERK1/2 蛋白水平均顯著低于模型組。故他們認為半夏厚樸湯能夠顯著減少SP和NK1R 的表達，并抑制ERK1/2 的磷酸化，減少該信號通路的活化，從而發(fā)揮治療順鉑誘發(fā)的嘔吐作用。

3.5 抑制炎癥反應

趙信科等［7］運用網絡藥理學研究半夏厚樸湯重要活性成分與作用機制，發(fā)現此方可以調節(jié)白細胞介素-2及腫瘤壞死因子α的表達，進而抑制炎癥水平；半夏厚樸湯還具有調節(jié)TRP通路、花生四烯酸代謝等作用，該研究解釋了半夏厚樸湯可以用于治療慢性咽炎的可能機制。

4 臨床研究

4.1 咽炎

柯立新［8］的研究隨機選擇36 例慢性咽炎患者并均分為兩組，觀察組用半夏厚樸湯治療1 年后，發(fā)現臨床效果顯著，能夠快速幫助患者改善臨床癥狀。湯細希［9］也將半夏厚樸湯用于治療慢性咽炎，他們通過觀察發(fā)現，研究組（西藥基礎上聯合半夏厚樸湯）前列腺素E2、免疫球蛋白E、表皮生長因子水平均優(yōu)于對照組，其中前列腺素E2 在慢性咽炎發(fā)病過程中有參與作用，而表皮生長因子水平升高與咽喉黏膜損傷呈正相關，這些指標水平下降表示該組患者炎癥狀態(tài)改善更佳，進而證明了半夏厚樸湯在慢性咽炎治療中的優(yōu)越性。王少華［10］通過研究也認為逍遙散聯合半夏厚樸湯用于慢性咽炎患者可有效降低炎癥因子水平。對于氣滯痰凝咽喉證的咽炎患者，覃家浪等［11］亦采用半夏厚樸湯合逍遙散加減治療，取得良好的臨床療效。也有臨床試驗［12］通過觀察半夏厚樸湯合旋覆代赭湯加減輔治反流性咽炎的臨床效果，認為半夏厚樸湯合旋覆代赭湯加減輔治反流性咽炎可提高療效且安全。胡清偉［13］認為半夏厚樸湯加減聯合谷維素可有效減輕慢性咽炎患者臨床癥狀，降低復發(fā)率，其機制可能與調節(jié)血清IL-6、TNF-α水平有關。

4.2 咳嗽變異性哮喘

咳嗽變異性哮喘（CVA）是一種特殊的哮喘，咳嗽可能是其唯一或者主要臨床表現，無明顯氣促、喘息等癥狀，但存在氣道高反應性。有研究選取64 例CVA 患者，隨機分為兩組，對照組行西藥治療，觀察組采用半夏厚樸湯合桔梗湯加減治療。結果顯示，觀察組治療后咳嗽積分低于對照組，用力肺活量（FVC）、第1 秒用力呼吸容積（FEV1）皆高于對照組。因此，他認為CVA 采用半夏厚樸湯合桔梗湯加減治療有利于提高治療效果，改善咳嗽癥狀，促進肺功能好轉，且安全性較高［14］。有研究通過觀察100 例CVA 患者，發(fā)現臨床針對CVA 患者聯合加味半夏厚樸湯治療，可使總體療效增強，中醫(yī)癥狀積分、E 外周血嗜酸性粒細胞、白細胞介素-6，咳嗽癥狀改善時間顯著縮短［15］。徐學英等［16］研究認為對CVA（風寒犯肺證）患者使用半夏厚樸湯合桔梗湯加減治療，療效顯著，也更有利于促進肺通氣功能的恢復。黃立娜［17］、陳豪等［18］的研究將CVA患者隨機分為對照組和觀察組，對照組給予硫酸特布他林治療，觀察組在對照組的基礎上給予半夏厚樸湯。研究結果表明，半夏厚樸湯聯合硫酸特布他林治療CVA，能夠迅速緩解臨床咳嗽癥狀，降低血清EOS、IL-13 水平，臨床療效顯著優(yōu)于單獨西藥治療。鄭遠方等［19］認為甘氨酸茶堿鈉緩釋片聯合半夏厚樸湯及四逆湯加減治療CVA，不僅具有改善患者臨床癥狀的作用，還能縮短咳嗽時間。

4.3 肺炎

蔡美華等［20］、黎建明等［21］通過對腦卒中墜積性肺炎患者隨機分為2 組，對照組在常規(guī)治療基礎上加用補中益氣湯合半夏厚樸湯治療，結果提示，補中益氣湯合半夏厚樸湯輔助治療腦卒中墜積性肺炎可顯著改善血氣水平，減輕疾病癥狀。能提高肺炎治療有效率，降低炎癥指標，并能促進患者腦卒中和肺炎的共同康復。有研究［22］在社區(qū)獲得性肺炎患者西醫(yī)常規(guī)治療基礎上，聯合半夏厚樸湯合三子養(yǎng)親湯加減治療，發(fā)現患者的發(fā)熱、咳嗽、肺部啰音顯著改善，白細胞計數、中性粒細胞數、CPIS評分恢復正常，以上指標改善均優(yōu)于單用西醫(yī)常規(guī)治療。

4.4 慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）為一種可防治的肺部疾患，也是呼吸系統(tǒng)的常見病、多發(fā)病，主要以氣流受限不完全可逆且呈進行性發(fā)展為特征。陳萍［23］將116 例COPD痰濁阻肺證患者隨機分為治療組和對照組。對照組參照西醫(yī)COPD 臨床指南制定的用藥進行治療，治療組在對照組治療基礎上給予三子養(yǎng)親湯合半夏厚樸湯，治療2 周后發(fā)現治療組有效率為93.10%高于對照組的77.58%，治療組中醫(yī)證候積分、自我評估測試問卷（CAT）評分均顯著低于對照組，治療組FEV1、FEV1/FVC 改善程度顯著優(yōu)于對照組。蔣紫云等［24］通過觀察62 例慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）重疊綜合征患者，認為在西醫(yī)常規(guī)治療基礎上加用加味半夏厚樸湯能改善AECOPD 與OSAHS 重疊綜合征患者的臨床表現，其可能通過調節(jié)HIF-1α信號水平，進而調控IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF 的表達，減輕患者的炎癥反應，改善血管內皮功能。司雪杰［25］通過觀察慢阻肺合并焦慮抑郁狀態(tài)的60例患者，認為加用半夏厚樸湯比單用西藥治療更能改善慢阻肺合并焦慮抑郁狀態(tài)患者的臨床癥狀，提高其生活質量。有研究［26］通過觀察44 例COPD 穩(wěn)定期痰濕阻肺證患者，發(fā)現在常規(guī)治療基礎上加用半夏厚樸湯治療后癥狀緩解有效率顯著高于對照組，半年內急性發(fā)作次數與對照組相比顯著減少。李彬等［27］將70 例痰濕阻肺型COPD 急性期患者隨機分為對照組及觀察組，對照組給予基礎治療，觀察組在對照組治療基礎上加用半夏厚樸湯。結果提示觀察組癥候方面的療效優(yōu)于對照組，觀察組及對照組治療后的肺功能指標相較于治療前有改善，兩組患者的RDW、HMGB1、TNF-α均較治療前減低，且觀察組治療后3個值的下降幅度大于對照組。

4.5 睡眠呼吸暫停綜合征

房芳等［28］將74例痰氣互結型OSAHS患者隨機分為治療組與對照組，兩組均予以調整生活方式等基礎治療。治療組另外給予加味半夏厚樸湯水煎。結果發(fā)現，治療前后治療組ESS評分、呼吸暫停低通氣指數（AHI）、低通氣指數（HI）、氧減指數（ODI）、最低動脈血氧飽和度（LSaO2）等指標改善顯著優(yōu)于對照組。連樂燊等［29］通過觀察60 例痰氣交結型中重度OSAHS 患者的治療組和對照組，對照組給予西醫(yī)常規(guī)治療，治療組在對照組基礎上給予半夏厚樸湯治療。經治療，治療組的總有效率為100.0%，明顯高于對照組的83.3%，治療組的中醫(yī)證候療效顯著優(yōu)于對照組，兩組患者血清MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF 水平均較治療前明顯下降，血清SOD 水平較治療前明顯升高，且治療組對血清MDA、IL-6、TNF-α、ET-1、VEGF水平的下降作用和對血清SOD水平的升高作用均顯著優(yōu)于對照組。有研究［30］通過選取60 例中重度阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者，隨機分為對照組、治療組，對照組給予調節(jié)生活方式，合理飲食、控制體質量，等常規(guī)治療，治療組在對照組的基礎上每天服用加味半夏厚樸湯，療程12周。12周后治療組總有效率顯著高于對照組，兩組治療后中醫(yī)證候積分較前顯著性改善，且治療組的改善更為顯著；治療后，治療組ESS、WMS、AHI、LSaO2較治療前改善，且優(yōu)于對照組，而對照組治療后ESS、WMS較治療前改善。兩組治療后代謝指標GLU、GHb、TC、TG 較治療前顯著改善，且治療組的改善更為顯著。

4.6 咽喉反流性疾病

咽喉反流性疾?。↙PRD）是胃內容物反流至食管上括約肌以上的部位（包括鼻腔、口腔、咽喉、氣管、肺等）引起的以聲嘶、咽異物感、慢性咳嗽、持續(xù)清嗓等的主要臨床表現、體征或一些疾病的總稱。李娜［31］將120例LPRD 患者分為治療組和對照組，對照組患者口服奧美拉唑腸溶片，治療組患者在對照組的方案上加用半夏厚樸湯合甘桔湯進行研究觀察。研究結果顯示，治療組在咳嗽、持續(xù)清嗓以及咽喉部異物感方面的療效遠優(yōu)于對照組，安全性較高，不良反應可耐受。姚文峰［32］對112例氣郁痰阻型LPRD 患者觀察發(fā)現，與對照組的基礎治療方案相比，加服中藥方劑半夏厚樸湯的觀察組西醫(yī)臨床療效總有效率96.5%，中醫(yī)癥候療效總有效率96.4%，均遠高于對照組。張修紅等［33］選取LPRD 患者76 例，將其分為西醫(yī)組34 例和中醫(yī)組42 例。西醫(yī)組給予雷貝拉唑腸溶片，中醫(yī)組在西醫(yī)組基礎上加用半夏厚樸湯加減，研究結果提示，中醫(yī)組有效率高于西醫(yī)組，治療后反流癥狀指數評分量表（RSI）評分均顯著下降，但中醫(yī)組評分變化更加顯著。

4.7 頑固性咳嗽

頑固性咳嗽是臨床上常見的以咳嗽為主要癥狀的一種疾病，雖然該病不一定有明顯的器質性病變，但是嚴重影響了患者的生活質量，也增加了罹患其他疾病的風險。研究[34]證明，對頑固性咳嗽患者使用小柴胡湯合半夏厚樸湯治療可以有效提高治療總有效率，降低復發(fā)率；盧茂華［35］、王偉［36］的研究表明，使用小柴胡湯合半夏厚樸湯治療頑固性咳嗽患者可以顯著降低TNF-α、IL-6 與IL-1等炎性細胞因子水平；陳麗［37］認為小柴胡湯合半夏厚樸湯治療頑固性咳嗽整體效果較為理想，在調節(jié)患者整體機體功能的同時，改善肺部功能，療效理想。

4.8 感染后咳嗽

感染后咳嗽（PIC）指各種病原體所致的急性呼吸道感染控制以后咳嗽仍持續(xù)且遷延不愈的病證，臨床以刺激性干咳、咽干、喉癢或咯少許白色黏痰為主要表現。李華俊等［38］將半夏厚樸湯合三拗湯加味用于治療風邪伏肺型PIC 患者總有效率高達94.9%，且觀察組日間咳嗽積分及夜間咳嗽積分均低于對照組。朱滿剛等［39］運用止嗽散合半夏厚樸湯加減治療PIC 的總有效率為90.4%，且未出現明顯不良反應。李權等［40］認為冬春流感后感染性咳嗽的患者多數存在痰濕內蘊，氣機上逆伴津液不足的復雜病機，運用半夏厚樸湯合百合地黃湯加減治療，均能在短時間內獲得佳效。

4.9 其他

咳嗽在祖國醫(yī)學中可分為風寒、風熱、風燥、痰濕、痰熱等證型，廣州市名中醫(yī)黃仕沛教授在臨床上常將半夏厚樸湯用于治療熱象不顯的咳嗽，其主要癥狀為咽喉異物感，咽癢、咽痛，干咳頻頻，痰色白，稍有刺激（講話吸氣時、吸入冷空氣或粉塵時）便引起的咳嗽，同時多配合桔梗湯（甘草、桔梗）和訶黎勒散（訶子）進行治療。導師梁愛武教授師從于黃仕沛教授，深得黃師真?zhèn)鳎R床上常將半夏厚樸湯用于治療痰濕無熱象證型的咳嗽。

5 小結

大量的實驗研究表明，半夏厚樸湯具有降逆化痰，行氣散結的作用，在臨床運用范圍廣泛，且療效確切，體現了中醫(yī)“異病同治”以及中醫(yī)辨證論治理論體系的重要性。藥理研究及動物研究為半夏厚樸湯的臨床應用提供了依據，網絡藥理學及生物信息學的結合也可以預測半夏厚樸湯的作用靶點和通路，但仍需要更多的實驗研究去探索其作用和機理。目前對于半夏厚樸湯的臨床研究比較分散，樣本量較小，需聯合多中心進行高質量研究，對半夏厚樸湯深入挖掘，以求更好地為臨床服務。