中西醫(yī)結(jié)合治療對惡性實體瘤患兒5年生存情況的影響

張吉　史學　李海天　祝秀丹　田莉　劉正茂

[摘要] 目的 探討中西醫(yī)結(jié)合治療對惡性實體瘤患兒5年生存情況的影響。 方法 研究對象為2005年1月～2009年12月首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院收治的惡性實體瘤患兒167例，持續(xù)回訪5年，回訪時間截至2015年1月。將符合納入標準的患兒采用隨機數(shù)字表法分為治療組83例，對照組84例，其中治療組脫落16例為67例，對照組脫落20例為64例。治療組常規(guī)進行化療、手術(shù)治療及中藥治療;對照組常規(guī)進行化療及手術(shù)治療。比較兩組患兒生存時間、生存情況、復(fù)發(fā)情況。 結(jié)果 治療組5年生存率為69.0%，對照組5年生存率為46.7%。兩組患兒平均生存時間比較差異有高度統(tǒng)計學意義（P < 0.01）。兩組患兒復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05）。兩組患兒無病生存情況比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）。 結(jié)論 扶正健脾中藥結(jié)合西醫(yī)治療實體瘤患兒能通過減輕化療不良反應(yīng)，順利完成化療，延長生存時間，提高其存活率，改善其生存質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 中西醫(yī)結(jié)合治療;惡性實體瘤;5年生存率;生存質(zhì)量

[中圖分類號] R73 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-7210（2019）06（c）-0117-04

Effect of integrated traditional Chinese and Western medicine on 5-year survival of children with malignant solid tumors

ZHANG Ji1 ? SHI Xue2? ?LI Haitian3 ? ZHU Xiudan4 ? TIAN Li5 ? LIU Zhengmao6

1.Department of Pediatrics， Mentougou District Hospital of Traditional Chinese Medicine in Beijing City， Beijing ?102300， China; 2.Department of Traditional Chinese Medicine， National Children′s Medical Center ?Beijing Children′s Hospital， Capital Medical University， Beijing ? 100045， China; 3.Department of Rehabilitation， National Children′s Medical Center ?Beijing Children′s Hospital， Capital Medical University， Beijing ? 100045， China; 4.Department of Oncology Surgery， National Children′s Medical Center ?Beijing Children′s Hospital， Capital Medical University， Beijing ? 100045， China; 5.Department of Pediatrics， Xuanwu Hospital of Traditional Chinese Medicine in Beijing City， Beijing ? 100053， China; 6.Department of Pediatrics， Xiangyang Traditional Chinese Medicine Hospital， Hubei Province， Xiangyang ? 441000， China

[Abstract] Objective To explore the effect on 5-year survival of integrated traditional Chinese and Western medicine to children with malignant solid tumors. Methods The subjects were 167 children with malignant solid tumors admitted to Beijing Children′s Hospital， Capital Medical University from January 2005 to December 2009， continuous return visit for 5 years， up to January 2015. The children who met the inclusion criteria were divided into treatment group （83 cases） and control group （84 cases） by random number table method. Among them， there were 67 cases in treatment group （16 cases of exfoliation） and 64 cases in control group （20 cases of exfoliation）. The treatment group received routine chemotherapy， surgery and traditional Chinese medicine， while the control group received routine chemotherapy and surgery. The survival time， survival and recurrence conditions of two groups were compared. Results The 5-year survival rate was 69.0% in treatment group and 46.7% in control group， there was significant difference in the average survival time between two groups （P < 0.01）. There was no significant difference in recurrence rate between two groups （P > 0.05）. There was significant difference in disease-free survival between two groups （P < 0.05）. Conclusion Fuzheng Jianpi traditional Chinese medicine combined with Western medicine in the treatment of children with solid tumors can successfully complete chemotherapy， prolong the survival time， improve the survival rate and improve the quality of life by reducing adverse reactions of chemotherapy.

[Key words] Integrated traditional Chinese and Western medicine; Malignant solid tumor; 5-year survival rate; Quality of life

我國每年的腫瘤發(fā)病人數(shù)約為160萬人，其中兒童實體瘤為12.8萬～16萬，50%以上為兒童惡性實體瘤[1]，并呈上升趨勢[2]。近半個世紀，發(fā)達國家的小兒惡性實體瘤的5年生存率已近80%[3]，我國與其仍有一定差距。自2005年至今，在該試驗的前期研究中，通過辨證分型論治，采用中西醫(yī)結(jié)合配合實體瘤小兒化療，在小兒惡性實體瘤綜合治療中取得了較好的療效。統(tǒng)計分析顯示[4]中西醫(yī)結(jié)合方法對于改善實體瘤患兒化療時的不良反應(yīng)、改善周圍血象有較好的療效，能有效縮短化療被迫延長時間，增加患兒對化療的依從性，提高化療的完成率，進一步證明了中西醫(yī)結(jié)合方法能有效提高實體瘤患兒近期的生存質(zhì)量，提高實體瘤患兒近期的存活率，延長實體瘤患兒的生存時間等。本研究是在前期研究的基礎(chǔ)上，分別對運用中西醫(yī)結(jié)合治法與只接受西醫(yī)治療的兩組方案的實體瘤患兒進行5年生存質(zhì)量及生存時間的分析，討論中西醫(yī)結(jié)合治療對實體瘤預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為2005年1月～2009年12月首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院收治的惡性實體瘤患兒，持續(xù)回訪5年，回訪時間截至2015年1月，病例共167例，其中包括肝母細胞瘤、腎母細胞瘤、神母細胞瘤、橫紋肌肉瘤等。

1.2 診斷標準

由北京兒童醫(yī)院腫瘤科醫(yī)師診斷為惡性實體瘤，并參照美國兒童腫瘤協(xié)作組COG的分期標準進行各型分期[5-7]。

1.3 研究對象選擇方案

納入標準：①發(fā)病年齡<18歲;②符合兒童惡性實體瘤診斷標準并在首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院確診并進行治療的患兒。排除標準：①有治療禁忌證，不能治療的患兒;②影響病情訴述的患兒。剔除標準：①因各種原因未能堅持完成治療的患兒;②臨床資料不全，可能影響療效與安全評估的患兒;③納入后發(fā)現(xiàn)不符合納入標準的患兒;④除腫瘤以外原因死亡的患兒。

1.4 倫理和知情同意

本試驗經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審查通過。研究者向所有入組患兒的家長及監(jiān)護人詳細解釋本研究的試驗過程和目的后，由患兒的家長或監(jiān)護人簽署書面知情同意書。

1.5 脫落原因

①失聯(lián)的患兒;②主動撤回知情同意的患兒。

1.6 方法

在前期課題研究中，對自愿入組的、符合納入標準的患兒采用隨機數(shù)字表法進行分組，其中治療組83例，對照組84例。治療組：常規(guī)進行化療及手術(shù)治療+中藥（配合化療用藥，化療結(jié)束后中醫(yī)門診復(fù)診進行中藥調(diào)理，療程>5年）;對照組：常規(guī)進行化療及手術(shù)治療。實體瘤患兒的治療方案分為兩個治療階段：即化療療程中治療及化療療程結(jié)束后治療。

1.6.1 化療療程中治療 ?對照組：由腫瘤科醫(yī)師根據(jù)不同腫瘤類型及分期進行化療，化療方案為基礎(chǔ)方案，臨床應(yīng)用時結(jié)合血清學指標、組織學分類、發(fā)病年齡等因素個性化制訂化療方案。治療組：化療方案與對照組相同，在每次化療的間歇期內(nèi)結(jié)合中藥對癥治療。經(jīng)觀察及臨床對220例患兒進行的臨床辨證分型[8]統(tǒng)計證實，臨床氣血兩虛、脾失運化證最多見，占76.4%（168/220），其次為氣血虧損、肝胃不和證和氣血兩虛、脾不統(tǒng)血證。中藥治療采用自擬“扶正健脾湯”作為基礎(chǔ)方劑[4]，主要成分：鮮蘆根30 g或干蘆根10 g、炒谷芽9 g、建曲9 g、砂仁4 g、草豆蔻3 g、焦楂9 g、內(nèi)金9 g、黃精9 g、生熟地各9 g、炙黃芪6～12 g、阿膠珠9 g、大棗3枚、龍眼肉9 g等，加減化裁[4]，具體如下，氣血兩虛、脾失健運證：加炙黃芪用量，同時加枸杞子6～9 g、生山藥12 g、女貞子9 g，服用湯劑困難者可選用復(fù)方阿膠漿、黃芪精口服液或黃芪顆粒、健脾生血顆?；蚪∑⑸?氣血虧損、肝胃不和證：加木香3 g、半夏6 g、陳皮9 g、生姜3片，服用湯劑困難者可選用參術(shù)兒康口服液;氣血兩虛、脾不統(tǒng)血證：加鮮茅根30 g、丹皮9 g、仙鶴草9 g、側(cè)柏炭9 g、茜草炭9 g，服湯藥困難者可選用升血小板膠囊或金薯葉止血合劑;口服藥物時間在化療間歇時進行。

1.6.2 化療結(jié)束后治療 ?對照組：定期復(fù)查腫瘤相關(guān)評價標準，對癥治療。治療組：根據(jù)腫瘤外科制訂的復(fù)查時間，在定期復(fù)查腫瘤相關(guān)評價標準的基礎(chǔ)上，給予調(diào)氣健脾中藥口服治療，直至回訪時。

1.7 觀察指標

通過對兩組患者的在化療結(jié)束后的第1、2、3、4、5年定期隨訪（電話及門診），了解并統(tǒng)計兩組患兒的生存情況。

1.8 統(tǒng)計學方法

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計學軟件進行處理，根據(jù)不同的統(tǒng)計要求分別進行：計量資料滿足正態(tài)分布的樣本選用獨立樣本或配對t檢驗，非正態(tài)分布的樣本采用秩和檢驗;計數(shù)資料采用χ2檢驗;乘積極限法（Kaplan-Meier法）、Log-rank檢驗進行生存分析;以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

入組患兒共167例，其中治療組83例，脫落16例，對照組84例，脫落20例，最后進行生存情況及生存質(zhì)量調(diào)查患兒總數(shù)為131例，治療組67例，對照組64例。兩組患兒一般情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

2.2 5年生存時間及生存率

運用Kaplan-Meier法對通過電話、門診隨診獲得的兩組患兒生存情況資料進行統(tǒng)計，以患兒生存時間為橫坐標，累計生存函數(shù)為縱坐標繪制生存函數(shù)曲線圖，治療組5年生存率為69.0%，對照組5年生存率為46.7%（圖1）;并利用Log-rank檢驗得出兩組患兒的生存時間比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2 = 7.849， P = 0.005），且得出兩組患兒平均生存時間及中位生存時間見表2。

2.3 復(fù)發(fā)情況

分別收集兩組患兒在治療后的存活情況，包括是否復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)時間及復(fù)發(fā)情況等資料。治療組復(fù)發(fā)16例，復(fù)發(fā)率為23.9%;對照組復(fù)發(fā)21例，復(fù)發(fā)率為32.8%，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P = 0.256）。

2.4 5年無病存活率

隨訪5年后依然存活患兒，了解患兒的健康狀況，如是否因腫瘤復(fù)發(fā)、腫瘤及治療相關(guān)引起的并發(fā)癥及后遺癥，統(tǒng)計并做統(tǒng)計分析，治療組無病生存率為88.4%（38/43），對照組為68.2%（15/22），兩組患兒無病生存情況比較差異有統(tǒng)計學意義（P = 0.047）。

3 討論

3.1 兒童實體瘤治療現(xiàn)況

在我國，兒童惡性實體瘤男童發(fā)病高于女童，本組患兒數(shù)據(jù)中，男74例，女57例，男∶女=1.30∶1，與相關(guān)報告[9-10]結(jié)果一致。惡性實體瘤任何年齡均可發(fā)病，新生兒亦不例外，嬰幼兒時期是發(fā)病的一個高峰，有資料[11]顯示有35%～50%的實體瘤患兒在3歲之前發(fā)病，與本組患兒資料相符，呈單一高峰，但與陳超等[12]報道的小兒惡性實體瘤發(fā)病年齡呈現(xiàn)雙高峰不一致，可能與診療技術(shù)提高相關(guān)。隨著多元化診療手段，包括強力有效的化療、手術(shù)[13]、放療[14]、靶向治療[15]、免疫治療等的開展，惡性實體瘤的生存率得到明顯提高，例如肝母細胞瘤5年生存率達到75%，甚至更高[16]，國內(nèi)近期相關(guān)研究惡性實體瘤5年生存率可達50%[17]，Ⅳ期等晚期病例的5年生存率仍較低，例如肝母細胞瘤僅15.38%[18]。本研究總體5年生存率為61.1%，與相關(guān)研究相近。兒童惡性腫瘤預(yù)后相關(guān)的因素，因不同腫瘤而異，包括腫瘤的臨床分期、組織類型、腫瘤部位、治療的方法以及復(fù)發(fā)情況等。如神經(jīng)母細胞瘤在嬰兒期發(fā)病率較高，中晚期病例較多，治療也最為困難，預(yù)后亦不理想。近年來多學科協(xié)作治療模式的應(yīng)用，對惡性實體瘤治療效果的改善，起了舉足輕重的作用，本研究即建立在多學科協(xié)作治療的基礎(chǔ)上進行的。隨著腫瘤生存時間的不斷延長，對于腫瘤的療效評估已經(jīng)從單純延長生存時間，變?yōu)榧纫纳粕鏁r間又要改善生存質(zhì)量[19]。本次研究結(jié)果提示，治療組生存時間明顯延長，緩解患兒化療期間的不良反應(yīng)，提高化療的完成率以及患兒的依從性，接受完整治療，故在無病狀態(tài)上體現(xiàn)了明顯優(yōu)勢。

3.2 中醫(yī)藥治療腫瘤的認識

從現(xiàn)代醫(yī)學的角度分析中藥治療癌瘤的作用機制[20]：通過中藥誘生腫瘤壞死因子，誘導(dǎo)腫瘤分化，抗細胞突變，以及提高機體內(nèi)激素水平，使腫瘤變異過程中有逆轉(zhuǎn)的可能性，即通過對人體氣血陰陽的調(diào)理，使人體內(nèi)環(huán)境達到平衡，逆轉(zhuǎn)腫瘤形成的過程，從而提高療效和減毒增效的功能。并有研究提出在化療全程使用中藥輔助治療更優(yōu)于終末期的治療效果[21]。本研究治療組患兒中藥輔助治療貫穿化療全程，在化療結(jié)束后，化療藥物在人體內(nèi)未能完全代謝，仍對人體的正氣有所影響，所以在化療結(jié)束后一段時間內(nèi)患兒仍會表現(xiàn)出氣血兩虛、脾失運化之象，所以化療及手術(shù)結(jié)束后采用提高患兒正氣、健強脾胃為治療原則的中藥，針對患兒的不同情況進行辨證施治，使得患兒氣血有所補、脾胃有所強健，人體陰陽氣血得以平衡，機體功能保持穩(wěn)定，從而提高患兒的生存時間。本研究入組患者共167例，脫落36例，脫落率為21.6%，其中治療組脫落率為19.3%，對照組為23.8%，其原因與回訪時間較長，入院登記住址和電話號碼變更有關(guān)。今后應(yīng)完善復(fù)診相關(guān)信息，從而更詳細地了解治療效果。

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