血清RBP-4水平與妊娠肥胖、妊娠糖尿病的關系

程 策，王雅慧，趙 霞，王國英，紀巧瑩，劉 君，王素影

視黃醇結合蛋白 4(retinol binding protein-4，RBP-4)是一種新發(fā)現的脂肪因子，最早作為體內轉運視黃醇類的一類蛋白質，主要由肝細胞合成，在脂肪組織表達和分泌，其在脂代謝和能量平衡中發(fā)揮重要作用[1-3]。目前多數研究表明，RBP-4是胰島素抵抗的獨立相關因素。妊娠糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)患者糖耐量異常和胰島素抵抗均高于正常妊娠者，但RBP-4水平與妊娠合并肥胖、GDM的關系研究較少。本研究旨在分析血清RBP-4水平與妊娠肥胖、胰島素抵抗的關系，進一步探討妊娠肥胖合并GDM患者巨大兒出生率較高的內在機制。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2015-01至2016-12我院住院分娩的漢族單胎妊娠孕婦。GDM診斷標準參照2012年WHO建議采納IADPSG標準，孕24～28周行75 g葡萄糖耐量試驗(OGTT)。OGTT示空腹血糖(FPG)≥5.1 mmol/L、1 h餐后血糖(1 h PG )≥10.0 mmol/L、2 h餐后血糖(2 h PG)≥8.5 mmol/L，受試者任何一點血糖指標達到或超過上述標準即診斷為GDM。計算體質指數(body mass index，BMI)，參照2001年中國肥胖問題工作組制定的中國成人體質指數分類建議[4]。選擇未經治療的單胎妊娠糖尿病孕婦62例，其中32例BMI>28 kg/m2的GDM孕婦(肥胖型GDM組)，30例BMI 18.5～23.9 kg/m2(單純型GDM組)。另外選擇無妊娠并發(fā)癥的單胎妊娠孕婦56例，其中29例BMI>28 kg/m2(妊娠肥胖組)，27例BMI18.5～23.9 kg/m2的健康孕婦(健康對照組)。各組排除妊娠前糖尿病、肝病、腎病、高血壓病、冠心病、結締組織病、甲狀腺疾病、多囊卵巢綜合征等疾病，近2周有急性感染者，近期使用糖皮質激素者，多胎妊娠。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 孕婦年齡、分娩孕周、孕前BMI、收縮壓、舒張壓等基本信息從住院病歷及孕期產檢手冊中查閱或計算獲得。

1.2.2 生化指標及檢測 各組孕婦禁食、禁水12～14 h，次日清晨7:00用一次性采血針取肘靜脈血各3 ml， 注入與各個所測指標相對應的試管內，標本采集1 h內于2～8 ℃ 22 000 r/min離心20 min，離心后分離血清，一部分血清直接送檢，采用葡萄糖氧化酶法測定空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)，強生干化學法測定三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、肝功能、腎功能、血常規(guī)等指標；一部分血清置-80 ℃冰箱保存，等待一次性同批檢測RBP-4、APN及血清空腹胰島素(fasting insulin，FINS)。上述脂肪因子測定采用雙抗體夾心ELISA法(美國R & D公司 )，批內差異系數<9%，批間差異系數<11%，實驗步驟按試劑盒說明進行。穩(wěn)態(tài)模型的胰島素抵抗指數(homeostasis modelassessment，HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×空腹胰島素(FINS)/22.5，該指數呈偏態(tài)分布，故取其自然對數統(tǒng)計分析。

2 結 果

2.1 一般情況 四組孕婦間的年齡、孕前BMI、孕周、收縮壓和舒張壓等比較，差異均無統(tǒng)計學意義。肥胖型GDM組新生兒平均體重，顯著高于單純型GDM組、妊娠肥胖組和健康對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 各組孕婦生產周數和新生兒體重比較

2.2 糖、脂生化指標及RBMP-4 肥胖型GDM組RBP-4水平高于其他3組，且肥胖型妊娠組RBP-4水平也高于健康對照組及單純型GDM組。同時Home-IR升高在GDM組中表現明顯，特別是在肥胖型GDM組(表2)。

表2 各組孕婦糖、脂生化指標及RBMP-4比較

2.3 相關性分析 血清RBP-4與孕前BMI、FINS、TG、HOMA-IR呈正相關，與APN呈負相關(P<0.05，表3)。

表3 孕婦血清RBP-4與各臨床指標的相關性分析

3 討 論

3.1 RBP-4與胰島素抵抗關系 最近新發(fā)現RBP-4是與肥胖癥有關的一種脂肪因子，尤其與妊娠糖尿病、胰島素抵抗和代謝綜合征方面有一定的關系。GDM的發(fā)病機制目前尚不清楚，考慮主要為胰島素分泌相對減少和胰島素抵抗：(1)胰島素的分泌相對減少。在妊娠期，尤其是妊娠中、晚期，胎兒及孕婦所需葡萄糖量增加，但GDM孕婦體內胰島素分泌相對不足，導致血糖升高。(2)胰島素抵抗。GDM孕婦妊娠期內分泌和代謝變化是造成這種IR的重要原因之一。HLA-Ⅱ類基因可使孕婦患GDM的易感性增加，C反應蛋白、腫瘤壞死因子、白介素-6等炎性因子及RBP-4、脂聯(lián)素等脂肪細胞因子也與IR及GDM的發(fā)生相關[5]。

本研究發(fā)現，妊娠糖尿病患者血清RBP-4濃度高于健康對照組孕婦。同時發(fā)現血清RBP4水平與孕期體重指數、三酰甘油、空腹胰島素及HOMA-IR呈正相關，此結果與Ortega-Senovilla等[6]研究一致，GDM患者RBP-4的增高不僅體現在母體的血清中，與健康對照組相比，在臍血GDM患者RBP-4也出現了一定的升高，這種升高同時伴隨母體血清中血清葡萄糖、胰島素、胰島素葡萄糖比值、HOMA的增高[7]，說明RBP-4增高可能與胰島素抵抗有一定的相關性。

3.2 RBP-4與妊娠肥胖合并GDM關系 人體脂肪組織可分為白色脂肪和棕色脂肪兩種。白色脂肪組織可以分泌大量的脂肪細胞因子，如瘦素、脂聯(lián)素、腫瘤壞死因子、RBP-4等，參與胰島素信號轉導、糖類脂類代謝及血管生物學作用。有研究證實，肥胖孕婦GDM的發(fā)生率較普通人群明顯升高[8]，孕期增重過多和母親年齡的增長也可以增加GDM的發(fā)生率[9，10]。

GDM的發(fā)生與孕婦的BMI成正相關，若去除肥胖因素，GDM的發(fā)病率大約會下降50%[11，12]?？梢?，肥胖和孕期增重過多是GDM發(fā)生的重要危險因素，故在孕前將BMI控制在正常范圍及孕期合理飲食，使孕期體重適量增長，可以一定程度上降低孕期患GDM的風險，從而減少母嬰并發(fā)癥的發(fā)生[13，14]。

本研究表明肥胖型GDM孕婦的嬰兒體重明顯高于其他組，提示孕前肥胖的GDM孕婦可能母嬰并發(fā)癥較多，導致嬰兒提前出生且巨大兒出生率增高。雖然大多數GDM孕婦分娩后糖耐量可恢復正常，但其日后患2型糖尿病的風險增加，其后代成年后發(fā)生肥胖、糖耐量異常、2型糖尿病的風險亦增加，本研究結果與相關文獻[15-17]相符。

綜上所述，RBP4 是胰島素抵抗和代謝綜合征發(fā)展早期的重要影響因素之一。盡管有學者存在不同的觀點，但還需在今后的研究中進一步討論與研究。RBP-4 推動了對妊娠肥胖、妊娠糖尿病、胰島素抵抗的研究，并已成為現今最受人關注的脂肪因子之一。