Mobius綜合征中文文獻(xiàn)計量學(xué)分析

楊培麗，張云鶴，鐘建衛(wèi)，李 艷

Mobius綜合征是一種少見的先天性發(fā)育異常，臨床上以患者哭笑、面無表情、不能皺眉、眼球外展運動受限、雙眼不能閉合、雙側(cè)鼻唇溝消失、吸吮困難等為特點，常合并其他顱神經(jīng)的異常，可同時伴有顱面部畸形，胸部畸形，還有四肢骨骼畸形、肌病及智力發(fā)育遲緩[1]。國內(nèi)對該病的研究報道不多，許多醫(yī)師對該病不認(rèn)識，患者輾轉(zhuǎn)多個科室，不能確診，造成漏診或者誤診?；純何醇皶r接受治療和干預(yù)，導(dǎo)致喂養(yǎng)和發(fā)育的問題，進(jìn)一步加重了該病的危害?，F(xiàn)對我國該病相關(guān)報道進(jìn)行總結(jié)分析，以提高對該病的認(rèn)知和干預(yù)。

1 資料和方法

1.1 資料來源 檢索1984-01至2018-03，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫及Pubmed數(shù)據(jù)庫，以Mobius綜合征為關(guān)鍵詞進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。

1.2 納入和排除的標(biāo)準(zhǔn) 采用2014年Mobius綜合征的最低診斷標(biāo)準(zhǔn)“先天性，非進(jìn)展性面神經(jīng)麻痹和外展神經(jīng)麻痹，眼球垂直運動完全到位”[2]。對檢索的中文文獻(xiàn)全文進(jìn)行梳理，將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)納入研究，并逐一核對每篇文獻(xiàn)中病例的年齡、性別、文獻(xiàn)來源，作者單位進(jìn)行比對，去除重復(fù)的病例。

1.3 資料提取 對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行仔細(xì)的閱讀，全面收集每篇文獻(xiàn)中描述的患者面部和身體任何其他部位的異常、聽力異常或者其他功能異常、母親孕期及分娩期的異常情況、家族史等全面的信息。對Ⅶ，Ⅵ顱神經(jīng)受累，其他顱神經(jīng)受累、身體其他部位異常，按照每個部位受累例數(shù)進(jìn)行總結(jié)和排序，計算異常占比。對母親孕期和分娩過程中出現(xiàn)的異常進(jìn)行總結(jié)，并對每一例患者的實驗室檢查、染色體檢查，頭顱磁共振檢查的情況進(jìn)行分析，對患者的治療、隨訪情況進(jìn)行分析，并進(jìn)行排序。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用EXCEL軟件對資料進(jìn)行歸納和整理，計數(shù)資料采用%表示。

2 結(jié) 果

2.1 檢測結(jié)果 外文參考文獻(xiàn)35篇，中文文獻(xiàn)共33篇。所有中文文獻(xiàn)納入本研究，共發(fā)現(xiàn)43例患者，其中男24例，女19例。18例行頭顱MRI檢查，3例有陽性發(fā)現(xiàn)，為頸髓上段2處T2WI高信號區(qū)(可疑核團(tuán)病變)，顳葉蛛網(wǎng)膜下腔、雙側(cè)腦室增寬以及雙面神經(jīng)鼓室段及第二膝異常增強。17例行染色體檢查結(jié)果均正常。

2.2 顱神經(jīng)受累的表現(xiàn) 中文文獻(xiàn)報道的Mobius綜合征患者癥狀基本相似，所有病例均有第Ⅶ對和第Ⅵ對面神經(jīng)受累，其次為第Ⅻ對顱神經(jīng)受累，再次為Ⅲ、Ⅷ、Ⅸ、Ⅹ對顱神經(jīng)受累，最后是第Ⅴ對顱神經(jīng)受累。未見第Ⅰ、Ⅱ?qū)︼B神經(jīng)受累的描述(表1)。

表1 43例Mobius綜合征患者各顱神經(jīng)受累的排序及臨床癥狀

2.4 孕期及出生情況 分娩方式如下：經(jīng)陰道產(chǎn)37例，其中自然順產(chǎn)34例，均為足月產(chǎn)，產(chǎn)鉗助產(chǎn)1例，胎頭吸引助產(chǎn)1例，難產(chǎn)未詳細(xì)描述助產(chǎn)方式1例，其中低于出生體重兒2例，其余均為正常體重。剖宮產(chǎn)5例，其中胎兒窘迫2例，1例新生兒重度貧血[3]，1例早產(chǎn)(孕周33周)，低出生體重(2 kg)[4]； 1例因胎膜早破，羊水污染，1例雙胎早產(chǎn)(孕周36周)[5]，1例未記錄剖宮產(chǎn)原因。1例棄嬰不明分娩時情況。8例母親早孕期有異常，早孕期先兆流產(chǎn)用藥物保胎4例[4，6-8](黃體酮及中藥)，刮宮失敗繼續(xù)妊娠1例[9]，上呼吸道感染、發(fā)熱、用藥物5例[4，10 -13]，接觸X線并用藥物1例[14]。

表2 Mobius綜合征患者其他部位異常排序及臨床表現(xiàn)

2.5 家族史 父母均非近親結(jié)婚，1例家族中父子兩人同時患病[15]，1例家族中三代患?。鹤娓?、父親、女兒[16]。

2.6 臨床治療 患者均為生后出現(xiàn)癥狀，無明顯進(jìn)展，大多數(shù)就診于眼科、口腔科診斷和治療，確診的年齡從新生兒到41歲不等。在治療方面，33篇文獻(xiàn)中有部分病例報道為口腔科、眼科和骨科做局部整形手術(shù)，也有中醫(yī)水針注射治療方法的報道[10]，這些治療在一定程度上改善患者功能及美觀，但均沒有治愈。

3 討 論

Mobius綜合征，最早由Vou Greafe于1880年報道，1988年德國神經(jīng)學(xué)家Mobius報道了先天性兩側(cè)外展神經(jīng)麻痹合并雙側(cè)面神經(jīng)麻痹的病例，并首次提出該病是由于顱神經(jīng)發(fā)育不全引起，自此將類似患者定義為Mobius綜合征。

3.1 發(fā)病原因 Mobius綜合征是一種罕見的綜合征，發(fā)病率國外報道為1/250 000[1]，國內(nèi)目前只查到43例報道，可見對該病認(rèn)識還有不足。該病是先天性疾病，男女均可發(fā)病，男性較多見，目前研究對于發(fā)病原因的解釋為兩種觀點：(1)局部缺血。孕早期，特別是孕4～6周胚胎因為各種因素(宮內(nèi)缺氧、機械壓迫等)或環(huán)境毒素(病毒感染、藥物等)，導(dǎo)致胚胎發(fā)育早期受損部位缺血，發(fā)育不良。國外的研究報道，患者的母親在早孕期間使用米索前列醇，與Mobius綜合征的發(fā)生相關(guān)，在墨西哥等拉丁美洲國家，米索前列醇等墮胎藥物無需處方出售，存在廣泛濫用的情況，而這些國家的Mobius綜合癥發(fā)病率高于世界其他地區(qū)[17]。本文總結(jié)的33篇文獻(xiàn)報道，有4例患者母親先兆流產(chǎn)保胎，1例刮宮手術(shù)未成功，5例有上呼吸道感染和用藥病史，1例有X線暴露和用藥病史，均支持早孕期有子宮收縮、病毒和藥物暴露，可能導(dǎo)致胚胎發(fā)育早期缺血的理論。(2)遺傳學(xué)說。Mobius綜合征患者中有常染色體1P22、13q12.2-13相互易位，且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些與發(fā)病有關(guān)的基因，如PLEXIN-DI，染色體10 q等[18，19]，最近在Mobius綜合征患者中也發(fā)現(xiàn)了CFEOM3A和TUBB3的突變[20]。在本研究總結(jié)的33篇文獻(xiàn)中，有1對父子患病[15]，調(diào)查此家族中4代共12人，2人患病，1人可疑，1例家族中3代患?。鹤娓?、父親、女孩[16]，支持遺傳因素在本病的發(fā)病中的作用。12例患者行標(biāo)準(zhǔn)染色體檢查未見異常，但是由于多數(shù)文獻(xiàn)年代久遠(yuǎn)，沒有進(jìn)一步的有針對性的檢查，沒有更多的資料可供參考。因此需要更大樣本的調(diào)查、分析和研究，進(jìn)一步明確基因或者染色體異常在該病的發(fā)病中所占地位。

3.2 臨床癥狀及確診 Mobius綜合征的確診征象為面癱伴外展神經(jīng)麻痹，也就是Ⅵ、Ⅶ顱神經(jīng)受累。綜合文獻(xiàn)分析，還可能伴有Ⅲ、Ⅴ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ顱神經(jīng)受累，因此會出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn),與國外報道相似[1]。除此而外，可同時伴有顱面畸形、肌肉畸形、四肢骨骼畸形和智力發(fā)育障礙。MRI檢查異常：表現(xiàn)為面神經(jīng)和外展神經(jīng)發(fā)育不良或者缺失，部分病例有第四腦室底部受壓，腦干發(fā)育不全，腦橋髓質(zhì)和雙側(cè)小腦中腳發(fā)育不全，伴面丘缺失、小腦發(fā)育不良等[21]。另外，文獻(xiàn)[22]報道Mobius綜合征患者頭顱MRI檢查未見異常。Mobius綜合征的癥狀與生俱來，但是診斷時間不一，從新生兒到41歲不等，患者主要就診于眼科和口腔科，由于接診醫(yī)師對該病的認(rèn)識不足，有的患者從生后不久即輾轉(zhuǎn)就診于多個科室不能確診。大多數(shù)患者的癥狀為非進(jìn)行性，生后出現(xiàn)癥狀，無明顯進(jìn)展，但有也有研究報道肌無力癥狀可能在出現(xiàn)在兒童晚期，有的甚至是老年時期發(fā)病。

3.3 治療 Mobius綜合征尚無確切有效的方法。目前可用的治療方法主要有：(1)局部正畸治療[23-25]，主要是針對畸形的矯正，如斜視，頜面、牙頜、肢體畸形。斜視、咬合畸形、面肌麻痹等癥狀，經(jīng)過眼科和頜面外科的整形手術(shù)，可以恢復(fù)部分功能，緩解部分癥狀。(2)神經(jīng)肌肉移植，用顯微外科技術(shù)進(jìn)行神經(jīng)移植、游離肌瓣移植來矯正面癱。選用以咬肌神經(jīng)作為首選，也可以選擇脊髓副神經(jīng)。肌肉移植主要選擇節(jié)段性股薄肌移植，對增加口唇的活動能力，改善構(gòu)音有很大的幫助[26，27]。(3)對癥非手術(shù)治療，增加神經(jīng)肌肉的鍛煉。也有報道，用水針穴位位點注射小劑量維生素B1、B12，配合針灸治療1例Mobius綜合征[10]，患者癥狀得到一定程度的緩解。(4)綜合康復(fù)訓(xùn)練及心理指導(dǎo)干預(yù)[28]，近年來神經(jīng)移植治療面癱有了迅速的發(fā)展，包括神經(jīng)移植術(shù)、跨面神經(jīng)移植術(shù)、神經(jīng)轉(zhuǎn)接術(shù)等，以及游離肌肉植入術(shù)和相關(guān)整形手術(shù)等。但每一種方法都會造成一定的副損傷，如用神經(jīng)移植或轉(zhuǎn)接的一個最主要缺點是要犧牲一條健康的神經(jīng)。因此，現(xiàn)在也有很多研究致力于引導(dǎo)自體神經(jīng)或生物合成神經(jīng)軸突來修復(fù)面神經(jīng)，這些方法將來都有望應(yīng)用于面神經(jīng)修復(fù)。

總之，Mobius綜合征因患者特殊的“假面具樣”面容，可能會出現(xiàn)心理和行為上的問題，害羞、抑郁、逃避與他人交往的社會活動，甚至自閉傾向。它必須是一個多學(xué)科的綜合治療，需要不同的衛(wèi)生專業(yè)人員的參與,糾正畸形、加強營養(yǎng)、心理干預(yù)，早診斷、早治療，避免患者出現(xiàn)心理以及行為模式上的異常。